降糖减重明星药—GLP-1产业现状与未来发展报告

降糖减重明星药— GLP-1产业现状与未来发展 药融咨询团队 2024年2月 目录 1 GLP-1药物作用机制和发展历程 2 GLP-1药物发展趋势 3 GLP-1药物市场规模和空间 4 GLP-1药物研发竞争格局 5 GLP-1药物产业链分析 2 胰高血糖素样肽-1（Glucagonlikepeptide-1,GLP-1）：一种由肠道L细胞分泌的激素，能以葡萄糖浓度依赖性的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，其受体（GLP-1R）广泛分布于中枢神经系统、心血管系统、肌肉、胃肠道等多个器官和组织。 GLP-1的受体激动剂（GLP-1RA）通过多种降糖机制稳定血糖，降低体重。如作用于胃部，通过抑制胃肠道蠕动，延缓胃排空；作用于中枢神经系统（特别是下丘脑），增加饱腹感，抑制食欲；作用于肝脏，抑制肝糖输出；促进胰岛素刺激外周组织对葡萄糖的摄取（增加胰岛素敏感性）等。 1985年，由31个氨基酸组成的肽链，天然的GLP-1首次被发现，但半衰期很短，约2分钟，分泌入血后容易被DPP-4酶降解，开发GLP-1受体激动剂需要首先解决半衰期短的问题。 2005年首款短效GLP-1RA艾塞那肽（阿斯利康）获FDA批准上市，半衰期约3小时，需要一天两次皮下注射。2009年首款长效GLP-1RA利拉鲁肽（诺和诺德）上市，为一日一次皮下注射。2014年和2017年一周一次注射的度拉糖肽 （礼来）和司美格鲁肽（诺和诺德）相继获批上市。2022年双靶点GLP- •定义肠促胰素，为GLP-1的发现奠定理论基础 1/GIP替尔泊肽（礼来）获批上市，拉开双靶点的序幕。 •发现GLP-1，有望改变糖尿病药物市场格局 1930年 •发现exendin-4(GLP-1RA)，GLP-1类似物被陆续开发 1985年 •首个GLP-1RA艾塞那肽（每日两次）获批，GLP-1药物正式进入糖尿病药物市场 1990年 •利拉鲁肽上市（每日一次），开始进行GLP-1类似物结构改造 2005年 •阿必鲁泰，度拉糖肽上市（每周一次），长效GLP-1药物诞生 2009年 •司美格鲁肽用于2型糖尿病和减重相继在2017年和2021年上市 2014年 •双靶点GLP-1/GIP替尔泊肽用于2型糖尿病和减重相继在2022年和2023年上市 2017年 2022年 作用机制及发展历程 发展趋势 市场规模和空间 研发格局 产业链分析 GLP-1受体分布广泛，GLP-1RA多种机制共同作用 数据来源：JDiabetes.、NatureReviews、FDA官网、药融咨询3 作用机制及发展历程 发展趋势 市场规模和空间 研发格局 产业链分析 GLP-1药物发展趋势一——长效化 长效化GLP-1药物凭借更好的患者依从性，销售取得巨大的成功，度拉糖肽和司美格鲁肽2022年全球销售额分别达到了74.4亿美元和 93.42亿美元（不含口服）。 常见的GLP-1RA长效化改造方式包括化学结构修饰、改变制剂途径和给药装置等。 化学结构修饰常见的途径有：1）通过对酶切位点进行定点修饰，以减少DPP-4的快速降解；2）通过与白蛋白、抗体或聚乙二醇（PEG）等聚合物结合，增加药物相对分子质量，减少肾脏快速滤过；3）通过与脂肪酸偶联，增加对白蛋白的亲和力，以延长药物作用时间。 数据来源：《先进药物递送综述》、药融咨询 目前已上市的GLP-1RA药物汇总及其长效化结构修饰途径 药品名称 商品名 公司 使用频率 FDA EMA NMPA 2022销售额(亿美元) 分子结构 艾塞那肽 Byetta 阿斯利康 一日2次 2005 2006 2009 0.73 Exendin-4（GLP-1RA） 利拉鲁肽 victoza 诺和诺德 一日1次 2010 2009 2011 17.46 脂肪酸链修饰的GLP-1结构 Saxenda/减重 一日1次 2014 2015 / 15.13 艾塞那肽微球 Bydureon 阿斯利康 一周1次 2012 2011 2018 2.8 PEG微球+Exendin-4 利司那肽 Lyxumia 赛诺菲 一日1次 2016 2013 2018 / Exendin-4基础上进行氨基酸修饰 阿必鲁肽 Tanzeum GSK 一周1次 2014 2014 / 撤市 融合白蛋白的GLP-1结构 度拉糖肽 Trulicity 礼来 一周1次 2014 2014 2019 74.4 融合Fc片段的GLP-1结构 贝那鲁肽 谊生泰 仁会生物 一日3次 / / 2016 0.11 重组GLP-1 司美格鲁肽 0zempic 诺和诺德 一周1次 2017 2018 2021 84.65 脂肪酸链修饰的GLP-1结构 Rybelsus 口服 2019 2020 / 16 SNAC+脂肪酸链修饰的GLP-1结构 Wegow/减重 一周1次 2021 2022 / 8.77 脂肪酸链修饰的GLP-1结构 聚乙二醇洛塞那肽 孚来美 豪森药业 一周1次 / / 2019 3.00 PEG修饰的Exendin-4（GLP-1RA） 替尔泊肽 Mounjaro 礼来 一周1次 2022 2022 / 4.83 脂肪酸链修饰的GLP-1/GIP结构 Zepbound/减重 2023 / / / 4 作用机制及发展历程 发展趋势 市场规模和空间 研发格局 产业链分析 GLP-1药物发展趋势二——口服 目前大多数的GLP-1RA均为注射给药，诺和诺德的口服司美格鲁肽Rybelsus为首个且唯一上市的口服GLP-1RA，但服用要求严格、繁琐。尚无非肽类口服小分子GLP-1RA 获批上市，进度最快的为礼来和中外制药合作研发的Orforglipron为小分子口服GLP-1RA药物，目前在临床III期阶段。 多肽类口服GLP-1药物 非肽类口服小分子GLP-1药物 代表药物 口服司美格鲁肽 目前尚无上市的小分子GLP-1RA药物 原理 多肽进入胃肠道易被蛋白酶分解，口服司美格鲁肽通过吸收增强剂策略，利用SNAC修饰，增加司美格鲁肽分子的局部pH，防止被胃蛋白酶降解，在细胞膜表面借助浓度梯度使其穿透胃黏膜，从而被吸收入血液。 大部分的小分子药物能够穿透细胞膜以及靶向细胞内蛋白，且具口服的生物利用性，可以直接有效递送药物。与生物制品相比，小分子药物的药代动力学与药效学特性更具预测性，因此相对应的药物治疗方案也更为单纯。 优势 高活性、低剂量、低毒性。多肽药物分子大小介于小分子化药和大分子蛋白质药物之间，相较于小分子，有更高的活性和更强的选择性。 分子量小、可以穿透细胞膜、不涉及免疫原性、稳定、可口服、易吸收、工艺成熟、易储存和运输、成本低。 劣势 体内稳定性较低，半衰期短，膜渗透性较低，生产工艺复杂，成本较高。用药要求严格：比如口服司美格鲁肽要求早晨空腹给药，服用时饮水不得超过120ML，服用后等待至少30min再早餐。 对于没有适合作用口袋的靶点较难开发，特异性不高。 全球主要小分子GLP-1RA临床进展 药物名称 Orforglipron(LY3502970) Danuglipron(PF-06882961) 研发机构 礼来、中外制药（2018年，礼来以5000万美元首付款获得该产品的全球开发权和商业化权。） 辉瑞 项目进度 临床III期:降低心血管风险、肥胖、2型糖尿病 临床II期:2型糖尿病,肥胖临床I期:非酒精性脂肪性肝炎 服用方式 一天一次；口服 一天两次；口服 临床结果 在26周时，受试者体重下降8.6%-12.6%，2型糖尿病受试者A1C平均降幅达2.1%；在36周时，受试者体重下降9.4%-14.7%。 在12周时，120mg组患者HbA1c降低1.18%，体重减轻约4.6kg。 数据来源：礼来Lilly公众号、辉瑞官网、诺和诺德公众号、药融咨询5 作用机制及发展历程 发展趋势 市场规模和空间 研发格局 产业链分析 GLP-1药物发展趋势三——多靶点协同 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）、成纤维细胞生长因子21受体（FG21R）等靶点在血糖平衡调节、脂肪代谢、食物摄入等过程中能与 GLP-1发挥协同作用，提高药物疗效，替尔泊肽作同类上市产品中首个双靶点激动剂(GIP/GLP-1)肥胖治疗药物，临床数据显示，其减重效果优于司美格鲁肽。 药品名/研究代号 公司 靶点 成分类别 适应症 最高研究进度 替尔泊肽 礼来 GLP1R，GIPR 多肽 2型糖尿病、肥胖、射血分数保持的心力衰竭、阻塞型睡眠呼吸暂停、降低心血管风险 上市 玛仕度肽 信达生物/礼来 GLP1R，GCGR 多肽 2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎 III期 CagriSema 诺和诺德 GLP1R，AMYR 多肽 肥胖、2型糖尿病 III期 Retatrutide 礼来 GLP1R，GIPR，GCGR 多肽 肥胖、2型糖尿病、阻塞型睡眠呼吸暂停、心血管系统疾病、慢性肾脏病 III期 Survodutide 勃林格殷格翰制药 GLP1R，GCGR 多肽 非酒精性脂肪性肝炎、肥胖、肝纤维化 III期 Efinopegdutide 韩美制药、默沙东、强生 GLP1R，GCGR 多肽 2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎 II期 VK2735 VikingTherapeutics GLP1R，GIPR 多肽 肥胖、非酒精性脂肪性肝炎 II期 BGM0504 博瑞生物 GLP1R，GIPR 多肽 肥胖、2型糖尿病 II期 HRS9531 盛迪医药 GLP1R，GIPR 多肽 2型糖尿病、肥胖、糖尿病 II期 Pemvidutide Altimmune、SpitfirePharma GLP1R，GCGR 多肽 肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病 II期 HS-20094 江苏豪森 GLP1R，GIPR 多肽 2型糖尿病、肥胖 II期 AMG133 安进制药 GLP1R，GIPR 抗体类融合蛋白 肥胖 II期 Dapiglutide ZealandPharma GLP1R，GLP2R 多肽 肥胖、短肠综合征 II期 HEC88473 东阳光 GLP1R，FGF21Receptor 抗体类融合蛋白 2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎 II期 全球多靶点GLP-1药物在研项目（部分进度靠前） 数据来源：药融云数据库、药融咨询6 全球糖尿病领域GLP-1RA市场份额已达39%，超胰岛素。根据诺和诺德公司财报，2018-2022年SGLT-2i及GLP-1RA市场规模分别保持33%、29%的CAGR，DPP-4i、胰岛素市场规模下降。截至2023年5月，尽管GLP-1类药物处方量渗透率仅5.5%（注射剂5%、口服0.5%），但糖尿病药物市占率已达39%（注射剂36%、口服3%），超过胰岛素成为全球第一大糖尿病治疗药物类型。 2022年全球GLP-1RA市场规模已突破200亿美元，2031年有望超1500亿美元。根据诺和诺德公司财报，2022Q2-2023Q1全球降糖类药物市场规模约合591亿美元，GLP-1类销售额约235.5亿美元，占全球市场份额约39.8%。据经济学人报道，预计2031年全球GLP-1类药物整体销售规模有望达1650亿美元规模，其中美国市场规模预计将达近1000亿美元。 2018-2022年GLP-1、SGLT-2i、DPP-4i、胰岛素 类药物市场规模及复合增速 糖尿病各类药物的处分占比和市场份额占比（数 据截至2023年5月） 全球GLP-1类药物销售规模预测（单位：十亿美元） 作用机制及发展历程 发展趋势 市场规模和空间 研发格局 产业链分析 全球GLP-1RA市场规模已突破200亿美元，糖尿病领域市占率第一 数据来源：诺和诺德投资者演示材料、经济学人、药融咨询7 目前GLP-1RA药物呈现诺和诺德、礼来各占半壁江山。诺和诺德的