医药生物：GLP-1RA开启降糖减重治疗新周期，创新驱动引领全产业链高景气发展

GLP-1药物降糖减重作用机制显著，具多种获益机制，朝多靶点、多适应症、口服及组合疗法方向持续研发 GLP-1RA降糖效果显著，同时可通过多维通路实现减重治疗，兼具多重获益机制，在心血管、NASH等多个慢病领域显示出良好治疗前景。全球GLP-1RA药物研发方兴未艾，多靶点、口服、多适应症及组合疗法等研发热度高涨。研究显示，多靶GLP-1药物（替尔泊肽）降糖疗效最优，单靶GLP-1药物（如司美格鲁肽）联合疗法（如胰岛素、DPP-4、SGLT-2等）减重疗效更优。 GLP-1市场规模快速增长，大单品司美格鲁肽疗效优秀，2023年全球销售额超200亿美元 全球GLP-1药物市场规模持续扩张，以长效GLP-1药物为核心驱动力，预计到2030年全球市场规模达407亿美元。大单品司美格鲁肽降糖疗效头对头展现临床优效，心血管疾病、AD、NASH等潜在适应症稳步推进。2023年，单靶药物司美格鲁肽实现全球销售211.58亿美元，为首个年销售破二百亿的GLP-1创新药；双靶药物替尔泊肽实现51.63亿美元，上市第二年即实现快速放量。诺和诺德和礼来凭借这两款药物，2024年市值再创新高。 降糖、减重适应症先行，其他慢病适应症逐步拓展，国内GLP-1药物市场规模有望持续扩大 我国糖尿病患者数居全球首位，患病人数预计将在2025年达到1.5亿，并于2030年达到1.7亿。巨大的降糖药物需求叠加GLP-1RA诊疗认可度的快速提升，预计2026年我国治疗T2DM的GLP-1RA药物市场规模达159亿元。近年来我国肥胖人口迅速增长,预计到2030年我国肥胖人群数量达3.29亿人，相关药物较少，较多遵循慢病管理模式。GLP-1RA在减重方面已显示出显著疗效，预计2026年中国治疗肥胖症的GLP-1RA药物市场规模达122亿元。此外，糖尿病危险因素潜在用药患者数预计达0.69-0.98亿人，糖尿病并发心血管疾病患者预计达0.6亿人，GLP-1RA均展示出潜在治疗前景。 国产GLP-1创新药持续突破崭露头角，技术壁垒+产能不足有望为中游原料药、CDMO企业带来新发展机遇 从市场端看，GLP-1RA研发火热，诺和诺德稳居头部；国内药企发力直追，派格生物、银诺医药、信达生物研发进度领先，华东医药研发管线布局全面。从产品端看，信达生物的玛仕度肽为全球首个申报上市的GLP-1R/GCGR双靶创新药，降糖疗效国内双靶最优，减重临床数据国内最优，具备国产Best-in-Class潜力。从产业链端看，多肽制药技术壁垒较高，叠加诺和诺德产能不足引致的司美格鲁肽、利拉鲁肽药物短缺，为国内原料药、CDMO企业带来新的发展机遇。 受益标的 产品端：信达生物、华东医药、乐普医疗。产品链上游：昊帆生物、键凯生物、纳微科技；产业链中游：药明康德、凯莱英、诺泰生物、圣诺生物等。 风险提示： 创新药进度不及预期风险；市场竞争加剧风险；政策超预期风险。 重点公司盈利预测与投资评级 1GLP-1药物方兴未艾，多肽产业链有望迎来高景气发展 1.1多肽产业链深度布局，GLP-1药物上中下游充分受益 胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1）是人体胃肠道黏膜天然分泌的内源性“肠促胰素”，属于多肽激素，其能促进餐后胰岛素的释放，抑制胰高血糖素分泌，具有调节人体内葡萄糖稳态的作用机理。 天然的GLP-1在体内易被二肽基肽酶降解而失去活性，其半衰期仅为2分钟，这使得完全依赖内源性GLP-1实现血糖调节机制较为困难。为了使GLP-1更好的发挥其作用并应用于临床，医药研发人员对其结构进行了改造和修饰，开发出了一系列GLP-1受体激动剂（GLP-1 Receptor Agonist，GLP-1RA）。 GLP-1受体激动剂是人工合成的外源性多肽药物，GLP-1RA可通过刺激胰腺β细胞分泌血糖依赖性胰岛素，抑制胰腺α细胞释放胰高血糖素，从而达到降糖功效，因此可用于治疗II型糖尿病（T2DM）;同时，GLP-1RA也可作用于中枢和周围神经系统的GLP-1R（G蛋白偶联受体）以控制食欲、延缓胃排空、增加饱食感，从而达到减重功效。 GLP-1药物产业链上游主要包含药物制备原材料、仪器设备、辅料包材等供应商，中游主要包含原料药厂商及CRO/CMO/CDMO企业，下游主要包含GLP-1创新药、仿制药研发制药企业及给药设备药械企业。 图表1：GLP-1RA药物产业链总览 1.2上游：多肽合成技术壁垒较高，细分领域龙头标的大有可为 GLP-1受体抑制剂上游涉及多肽药物合成试剂、固相载体/填料、氨基酸及侧链、药物包材、药用辅料/修饰药剂以及制备仪器六大细分板块，上游核心标的包括昊帆生物、纳微科技、键凯科技等。具体而言： （1）多肽合成试剂：GLP-1RA为多肽类药物，其酰胺键（-CO-NH-）是多肽药物以及众多小分子化学药物的基本结构，能够维持药物分子骨架、保持药物活性，而多肽合成试剂是构建该酰胺键的专用化学试剂，其对于提高酰胺键合成效率、产品纯度和产物收率均有重要作用。 （2）固相载体/填料：固相多肽合成法自1963年发明以来，在多肽药物研究及生产等方面得到了广泛应用，其基础是作为载体的高分子材料；这种载体材料以低交联度的聚苯乙烯为骨架，引入氯甲基、氨甲基、羟甲基、三苯基、二苯甲胺基等多种多样的反应性基团，不需进行中间分离、检测，药物合成及研发效率较高。 此外，高纯度、高活性的生物制品制造基本都依赖于色谱/层析分离技术，因此生物制药生产效率的提高与生产成本的降低，离不开下游分离纯化工艺的突破创新；色谱填料（应用于生物大分子领域时又被称为“层析介质”）是液相色谱技术的核心关键，对分离纯化的结果和效率起着至关重要的作用。 （3）氨基酸及侧链：多肽通常是指10-100个氨基酸通过肽键链接而成的化合物，例如GLP-1是一种含30或31个氨基酸的肽激素；而GLP-1RA药物的长效开发涉及改变位点氨基酸、引入脂肪侧链等策略，因此氨基酸及侧链的改进、修饰及开发对多肽类药物的合成至关重要。 （4）包装材料：目前已上市的GLP-1RA药物大多为注射针剂，诺和诺德的司美格鲁肽采用卡式瓶（活塞，复合铝盖垫片，玻璃瓶）进行封装，礼来的替尔泊肽采用预灌封注射器（活塞，护帽，针头，玻管，推杆）进行封装；未来下游GLP-1RA药物的放量有望带动上游药用包材的需求增长。 （5）药用辅料/修饰药剂：药用辅料能够在原有药物基础上进行结构及功效优化，例如司美格鲁肽与SNAC（肠渗透促进剂)相结合，能提高胃内局部pH值，减少胃蛋白酶对司美格鲁肽分子的降解，还能促进司美格鲁肽跨细胞转运来实现该分子的胃内吸收，增加了司美格鲁肽的生物利用度。因此提升了司美格鲁肽制口服制剂成功研发的可能。 此外，GLP-1分泌入血后半衰期较短（仅为2分钟），而经过聚乙二醇修饰过的GLP-1受体激动剂能够具有更长的半衰期，从而实现药物长效化，因此修饰药剂也是GLP-1RA上游的核心环节。 （6）仪器设备：针对药物合成、分离和提纯等诸多应用场景，多肽药物制备过程中还需要各种设备、仪器以及耗材，包括多肽合成仪、分离纯化系统、多肽合成干燥设备、层析填料等。 图表2：GLP-1RA产业链上游核心标的企业上游环节 1.3中游：GLP-1药物放量增长，拉动中游API及CDMO高景气 GLP-1受体抑制剂中游涉及多肽药物原料药/中间体生产厂商以及CXO（CRO/CMO/CDMO）企业，核心标的包括药明康德、凯莱英、诺泰生物等。其中，CXO企业可利用自身建立的多肽研发平台来承接下游制药企业或器械企业针对GLP-1RA药物及给药器械的定制研发业务；而GLP-1RA药品销量的快速增长也逐步带动中上游相关原料药厂商的需求上行。 图表3：GLP-1RA产业链中游核心标的企业上游环节 1.4下游：GLP-1药物研发热度高，创新药、类似药及药械全面推进 GLP-1受体抑制剂下游涉及GLP-1RA创新药、仿制药生产以及给药装置（例如注射笔）生产环节，核心标的包括诺和诺德、礼来制药、阿斯利康、信达生物、恒瑞医药、翰森药业、甘李药业、乐普医疗、华东医药等。 图表4：GLP-1产业链下游核心标的企业GLP-1产品管线 2GLP-1RA降糖减重疗效优异，潜在适应症拓展未来可期 2.1GLP-1RA血糖调节效应显著，多维通路提升减重疗效 20世纪60年代，国外学者Unger在研究糖尿病时发现，口服等量葡萄糖后引起的肠内胰岛素分泌量显著高于静脉注射后血液胰岛素含量，这说明肠道内可能存在能够促进胰岛素分泌的降糖物质。 20世纪70年代，第一种肠道胰岛素激素——葡萄糖依赖胰岛素多肽（GIP）被首次发现；1985年，第二种肠道胰岛素激素——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）被首次发现，其是一种由31个氨基酸组成的肽链,人体血液中的GLP-1主要是通过肠道分泌而来的，由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原水解而成，属于肠促胰岛素家族，且其分泌受进食活动调节，具有血糖依赖性降糖效应。 图表5：GLP-1结构特点示意图 降糖机制：GLP-1RA可促进胰岛素合成与分泌、抑制胰高血糖素释放、保护胰岛β细胞、减少肝糖输出。GLP-1RA能模拟GLP-1生理作用，在胰岛β细胞中与GLP-1R结合，激活腺苷酸环化酶(AC)；激活后的AC会刺激ATP向环磷酸腺苷(cAMP)转化，从而提高cAMP浓度，并进一步激活蛋白激酶A（PKA）和鸟嘌呤核苷酸交换因子（Epac2）。激活后的PKA一方面可以关闭ATP依赖的 K+ 通道，使细胞膜去极化；另一方面，其可激活电压依赖的 Ca2+ 通道，使 Ca2+ 内流并产生动作电位。同时，PKA还可通过激活三磷酸肌醇(IP3)促进 Ca2+ 释放，激活后的Epac2可进一步激活Ras蛋白1(Rap1)和磷脂酶C(PLC)，从而激活IP3和二酰甘油(DAG)途径，促进 Ca2+ 释放。 所有这些途径都会导致细胞内 Ca2+ 浓度增加，从而促进线粒体合成ATP，使胰岛素颗粒可以通过胞吐的形式释放到血液中；随着血液循环，当GLP-1到达胰腺时便会刺激胰岛素的释放，刺激胰腺加快胰岛素的合成。 此外，GLP-1RA可直接作用于胰腺中的胰岛α细胞，抑制胰升血糖素释放，间接阻止人体分泌升高血糖的激素；GLP-1RA还可抑制胰岛β细胞凋亡，促进胰岛β细胞增殖，维持胰腺降糖功能处于稳态水平。在肝脏中，GLP-1RA可抑制肝脏生成葡萄糖，减少流入血液的葡萄糖含量，以实现降糖效果。 图表6：β细胞中GLP-1介导的胰岛素分泌机制图 减重机制：GLP-1RA可抑制食欲、增加饱腹感、延缓胃排空和胃肠蠕动。 GLP-1RA的减重机制较为复杂，多种信号通路、不同给药方式均能在一定程度上实现抑制食欲、减少摄食以及延缓胃排空的作用功效。 首先，GLP-1RA外周给药直接或间接地向中枢神经系统（CNS）传递减少摄食的信号，通过显著增加下丘脑弓状核饱食信号的水平，并抑制弓状核饥饿信号的增加，从而增加饱食感，减少热量摄入。 其次，中枢给药GLP-1免疫反应神经纤维广泛分布于整个大脑，密度最高的是下丘脑、丘脑和隔膜区，而密度最低的是皮层和后脑；后脑GLP-1R激活通过PKA/MAPK诱导AMPK抑制进食频率或增加饱腹感，进而抑制食物摄入量。 再次，GLP-1的食欲抑制效应通过GLP-1R信号传导到大脑的不同区域，包括下丘脑诸核团（如NTS、VMH、下丘脑外侧区（LH）、背内侧核（DMH）、PVN、ARC、LHA等）和后脑，对VMH区域给药可增加能量消耗，促进内脏白色脂肪中解耦连蛋白1（Ucp1）的表达，加快其向棕色脂肪转化，并促进棕色脂肪产热，进而不影响摄食而直接降低体重。 最后，GLP-1RA还可作用于胃肠道，延缓胃排空和胃肠蠕动，并减少五肽胃泌素刺激的胃酸分泌，进而增加饱腹感抑制食欲，减少食物摄入。 图表7：GLP-1治疗对肥胖患者的影响 2.2双靶/口服药物研发趋势鲜明，多重获益助力适应症持续拓展 全球GLP