新药周观点：国产ADC接连出海，专利问题或将不再成为国际化阻碍

本周新药行情回顾： 2023年10月30日-2023年11月3日，新药板块涨幅前5企业：天境生物（50.00%）、亘喜生物（31.68%）、德琪医药（23.02%）、复宏汉霖（22.30%）、东曜药业（21.88%）。跌幅前5企业：跌幅前5企业：复旦张江（-4.60%）、微芯生物（-3.94%）、永泰生物（-2.69%）、圣诺医药（-2.40%）、天演药业（-0.74%）。 本周新药行业重点分析：近日，恒瑞医药与默克就PARP1小分子抑制剂HRS-1167的独家权利，Claudin 18.2 ADC SHR-A1904的独家选择权达成海外授权协议。 除了恒瑞医药授权默克Claudin 18.2 ADC SHR-A1904独家选择权外，今年国内ADC领域还发生了翰森制药授权葛兰素史克（GSK）其B7H3ADC、映恩生物授权BioNTech其HER2 ADC DB-1303和某披露靶点ADC DB-1311等ADC交易。考虑到上述公司的ADC平台技术均是基于第一三共ADC平台技术优化改造而来，基于专利方面的担心，既往市场上对于相关产品的出海前景存在一定程度的担忧，但从上述默克、GSK、BioNTech等MNC与国内企业的合作交易来看，我们认为海外MNC也认同基于第一三共ADC平台技术优化改造而来的ADC技术不存在专利问题，ADC专利问题或将不再成为出海阻碍，国内以第一三共ADC平台技术优化改造所得的ADC药物未来出海前景明朗。 目前国内以第一三共ADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有恒瑞医药、翰森制药、百利天恒、百奥泰、正大天晴、迈威生物、百济神州、映恩生物等，其主要针对毒素DXD、接头进行改造。 上述国内公司针对毒素DXD、接头等进行优化改造，主要是为了获得可规避专利、稳定性良好、安全性与有效性良好的ADC产品，其中部分产品已披露的临床数据已验证其改造的有效性。 本周新药获批&受理情况： 本周国内9个新药或新适应症获批上市，30个新药获批IND，47个新药获受理，4个新药NDA获受理。 本周国内新药行业TOP3重点关注： （1）11月1日恒瑞医药宣布，其创新药吡咯替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛作为HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗研究正式在线发表于《英国医学杂志》。 （2）10月30日信达生物宣布，其胰高血糖素样肽-1受体/胰高血糖素受体双重激动剂玛仕度肽高剂量9mg在中国肥胖受试者中的2期临床研究继24周主要研究终点达成后，完成48周治疗期，玛仕度肽9mg组体重较基线的平均变化值与安慰剂组的差值达−17.8kg。 （3）10月31日，中国国家药监局药品审评中心官网公示，绿叶制药以注册分类5.1类申报的利斯的明透皮贴剂（一周两次）的上市申请已获得批准。 本周海外新药行业TOP3重点关注： （1）11月2日默沙东宣布，其KEYNOTE-564临床3期试验已成功达到关键的总生存期次要终点 。 该试验评估其重磅PD-1抑制剂Keytruda作为肾细胞癌患者辅助疗法的疗效与安全性。 （2）10月31日，GSK公布RUBY临床3期试验第1部分预定分析的结果，该试验检验了PD-1抑制剂Jemperli与卡铂和紫杉醇联合用药，并接续Jemperli作为单药，与安慰剂加化疗后安慰剂相比，在原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者中的疗效与安全性。 （3）10月31日Deciphera宣布，其在研药品vimseltinib在治疗腱鞘巨细胞瘤患者的MOTION关键3期试验的积极顶线结果显示，vimseltinib治疗组患者的客观缓解率达统计学显著并具临床意义的改善。 风险提示：临床试验进度不及预期的风险，临床试验结果不及预期的风险，医药政策变动的风险，创新药专利纠纷的风险。 1.本周新药行情回顾 2023年10月30日-2023年11月3日，新药板块： 涨幅前5企业：天境生物（50.00%）、亘喜生物（31.68%）、德琪医药（23.02%）、复宏汉霖（22.30%）、东曜药业（21.88%）。 跌幅前5企业：跌幅前5企业：复旦张江（-4.60%）、微芯生物（-3.94%）、永泰生物（-2.69%）、圣诺医药（-2.40%）、天演药业（-0.74%）。 图1.本周涨、跌幅前5新药企业 图2.本周新药企业市值排行（单位：亿元） 图3.美股XBI指数与港股HSHKBIO指数行情 2.本周新药行业重点分析 近日，恒瑞医药与默克就PARP1小分子抑制剂HRS-1167在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利，Claudin 18.2ADCSHR-A1904在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家选择权达成海外授权协议。根据协议条款，恒瑞将获得1.6亿欧元的首付款、高至9000万欧元的技术转移费和行权费，以及研发里程碑付款、销售里程碑付款，以上潜在的付款总额可能高达14亿欧元。除此之外，默克还将向恒瑞支付高至两位数百分比的销售提成。 除了恒瑞医药授权默克Claudin 18.2ADCSHR-A1904独家选择权外，今年国内ADC领域还发生了翰森制药授权葛兰素史克（GSK）其B7H3 ADC、映恩生物授权BioNTech其HER2 ADCDB-1303和某披露靶点ADCDB-1311等ADC交易。考虑到上述公司的ADC平台技术均是基于第一三共ADC平台技术优化改造而来，基于专利方面的担心，既往市场上对于相关产品的出海前景存在一定程度的担忧，但从上述默克、GSK、BioNTech等MNC与国内企业的合作交易来看，我们认为海外MNC也认同基于第一三共ADC平台技术优化改造而来的ADC技术不存在专利问题，ADC专利问题或将不再成为出海阻碍，国内以第一三共ADC平台技术优化改造所得的ADC药物未来出海前景明朗。 目前国内以第一三共ADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有恒瑞医药、翰森制药、百利天恒、百奥泰、正大天晴、迈威生物、百济神州、映恩生物等，其主要针对毒素DXD、接头进行改造。上述国内公司针对毒素DXD、接头等进行优化改造，主要是为了获得可规避专利、稳定性良好、安全性与有效性良好的ADC产品，其中部分产品已披露的临床数据已验证其改造的有效性。 表1：基于第一三共ADC技术平台优化改造的ADC平台 （1）恒瑞医药：仅针对Dxd进行微小改造，技术平台确定性较高 恒瑞医药的ADC技术仅仅针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化，技术平台确定性高，有望最大程度保留有效性。目前恒瑞医药已根据上述技术布局了HER2、TROP2、Claudin 18.2、CD79b、Her-3、Nectin-4等多个靶点的ADC产品。恒瑞医药ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构： 1）接头部分均为Mc接头； 2）释放单元均为GGFG结构； 3）payload均为依喜替康类似物，区别仅在于恒瑞在Dxd酰胺α位引入一个基团（例如环丙基）。 我们认为上述微小改动有望维持原型药物的有效疗效，技术平台整体确定性较高。 图4.恒瑞医药ADC结构与第一三共对比示意图 （2）翰森制药：针对Dxd进行微小改造 翰森制药的ADC技术仅仅针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化，技术平台确定性高，有望最大程度保留有效性。目前翰森制药已根据上述技术布局了B7H3、B7H4等多个靶点的ADC产品。翰森制药ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构： 1）接头部分均为Mc接头； 2）释放单元均为GGFG结构； 3）payload均为依喜替康类似物，区别仅在于翰森在Dxd酰胺α位引入一个基团（例如三氟甲基、环丙基）。 图5.翰森制药ADC结构与第一三共对比示意图 （3）百利天恒：酸性稳定性接头改造有望增强ADC疗效 百利天恒的ADC技术除了针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化外，还有针对性地设计了酸性稳定性接头以提高ADC稳定性。目前百利天恒已根据上述技术布局了EGFR×HER3、HER2、TROP2、CD33等靶点的ADC产品。根据百利天恒已披露的相关ADC药物专利，百利天恒ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构： 1）接头部分由传统Mc接头改造成酸性稳定性接头，即在连接马来酰亚胺N的C上接入一段亲水性结构单元（例如N-甲基甘氨酸），有望减少逆迈克尔加成带来的毒素提前脱落； 2）释放单元均为GGFG结构； 3）payload均为依喜替康类似物，区别仅在于百利天恒在Dxd酰胺α位引入一个基团（例如甲基）。 图6.百利天恒ADC结构与第一三共对比示意图 （4）百奥泰：较大程度优化改造linker有望带来差异化竞争优势 百奥泰的新型ADC技术主要针对第一三共技术平台中linker进行改造优化，有望带来差异化竞争优势。目前百奥泰已经根据上述ADC技术布局了FRα、B7H3、HER2、Trop2、Nectin-4等多个靶点的ADC产品。根据百奥泰已披露的相关ADC药物专利： 1）接头部分同样为传统马来酰亚胺连接接头； 2）释放单元是在Seagen技术VC-PABC结构基础上做了优化改造，缬氨酸前面侧链引入聚乙二醇修饰以增强其亲水性； 3）payload为同样为依喜替康类似物。 图7.百奥泰ADC结构与第一三共对比示意图 （5）正大天晴：氘代Dxd改造有望最大程度保留原有疗效 正大天晴的新型ADC技术主要针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化，有望最大程度保留原型药物的有效性。目前正大天晴已根据上述技术布局了HER2双抗等ADC产品。根据正大天晴已披露的相关ADC药物专利： 1）接头部分均为Mc接头； 2）释放单元均为GGFG结构； 3）payload均为依喜替康类似物，区别仅在于正大天晴在Dxd酰胺α位引入2个氘原子。 图8.正大天晴ADC结构与第一三共对比示意图 （6）石药集团：同样为针对Dxd进行的改造 石药集团的新型ADC技术主要针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化，有望最大程度保留原型药物的有效性。根据石药集团已披露的相关ADC药物专利： 1）接头部分均为Mc接头； 2）释放单元均为GGFG结构； 3）payload均为依喜替康类似物，区别仅在于石药集团在Dxd酰胺α位引入其他集团或者直接在linker上加一个乙氧基。 图9.石药集团ADC结构与第一三共对比示意图 （7）迈威生物：针对接头、释放单元、Dxd进行的改造 根据迈威生物ADC专利，其二代ADC技术主要针对第一三共技术平台中接头、毒素Dxd、以及释放单元GGFG进行了改造优化，有望带来差异化竞争优势。目前迈威生物已根据上述技术布局了Trop-2、B7H3等靶点ADC产品。对比来看迈威生物二代ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构： 1）接头部分不同于传统MC接头，而是采用已经成功应用于Nectin-4 ADC9MW2821中的可同时连接二硫键断裂后裸露的两个-SH的设计，可以实现高均一性的定点偶联（DAR值一般为4）； 2）释放单元不同于GGFG 4肽，而是使用PEG-其他氨基酸肽段（例如缬氨酸-丙氨酸）； 3）payload为同样为依喜替康类似物，但与Dxd差异较大，与国内其他企业针对Dxd的改造有较大不同。 图10.迈威二代ADC技术与第一三共对比示意图 （8）百济神州：针对毒素Dxd以及释放单元GGFG进行改造优化 根据百济神州ADC专利，其ADC技术主要针对第一三共技术平台中毒素Dxd、以及释放单元GGFG进行改造优化，技术平台确定性高，有望最大程度保留有效性。目前百济神州已根据上述技术布局了B7H3、CEA等ADC产品。对比来看百济神州ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构： 1）接头部分均为Mc接头； 2）释放单元均在GGFG结构基础上进行优化，其在第一个甘氨酸的羰基α位引入一个亲水性基团； 3）payload均为依喜替康