创新药周报：减重增肌，GLP-1之后有哪些新靶点值得关注？

www.hczq.com 证券研究报告 创新药周报20230917： 减重增肌，GLP-1之后有哪些新靶点值得关注？ 2023-09-17 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 肥胖与糖尿病是影响人类健康的主要代谢性疾病 证券研究报告 随着科技进步和生活条件改善，富含脂肪和糖的高能量食品摄入持续增加，越来越多的工作形式为久坐的性质、交通方式的变化以及城市化加剧均使缺少体力活动问题加重，当前肥胖患者人数不断增加。据WHO统计，1975年以来，世界肥胖人数已增长近三倍。肥胖导致多种疾病的风险因素升高，如心血管疾病（主要是心脏病和中风）、糖尿病、肌肉骨骼疾病特别是骨关节炎，以及某些癌症，造成了沉重的疾病负担。 据统计，当前全球肥胖和糖尿病患者分别为6.5亿和5.37亿，到2030年可能达到11.2亿和6.43亿。然而目前的治疗手段仍存在疗效性不足、用药便利性不足导致患者依从性低等问题，特别是随着现代人减重需求的不断提升，肥胖与糖尿病的治疗仍在存在巨大的未满足临床需求。 ┃肥胖与糖尿病的流行病学 GLP-1RA药物销售额已超过200亿美元 证券研究报告 GLP-1R是当前最受关注的糖尿病及减重靶点，当前有10款GLP-1RA药物上市，全球销售额超过200亿美元，并且仍然处于高速增长阶段。 GLP-1RA药物的竞争逐渐趋向白热化，数十款长效制剂、双靶点、口服小分子等药物正在研发。 在GLP-1RA之后，有哪些新的减重靶点值得关注？礼来和诺和诺德通过三项收购启动布局。 ┃GLP-1RA药物全球销售（亿美元）┃GLP-1RA药物中国销售（亿元） 艾塞那肽艾塞那肽微球 226 利拉鲁肽-降糖 阿必鲁肽 司美格鲁肽-糖尿病 司美格鲁肽-口服 利拉鲁肽-减肥 度拉糖肽 司美格鲁肽-减肥 替尔泊肽 166 132 110 89 67 52 37 42 25 14 17 5 8 63 27 10 12 5 6 20092010201120122013201420152016201720182019202020212022201720182019202020212022 礼来收购Versanis获得ACVR2A/B单抗bimagrumab 证券研究报告 2023年7月14日，礼来宣布收购非上市公司Versanis，交易金额高达19.25亿美元，包括预付款和在实现某些开发和销售里程碑后的后续付款。 Versanis是一家专注于开发治疗心脏代谢疾病创新药的临床阶段生物制药公司，其主要资产是bimagrumab，这是一种单克隆抗体，可结合激活素II型A和B受体（activintypeIIAandBreceptors），阻断激活素和肌肉抑制素信号传导。Bimagrumab目前正在临床IIb期研究BELIEVE中评估单药或联合司美格鲁肽在超重或肥胖的成年人中的效果。此外，肠促胰岛素与bimagrumab联合使用还有可能在保持肌肉质量的同时进一步减少脂肪量，为肥胖和肥胖相关并发症患者带来更好的疗效。 ┃Bimagrumab研发进度 Bimagrumab通过结合激活素II型A和B受体抑制ActRII信号通路传导，该通路在脂肪和肌肉细胞中均发挥调控作用： 在脂肪细胞中，激活素通过ActRII受体直接促进脂质储存，是内脏脂肪积累和肥胖的关键驱动因素。Bimagrumab可阻断脂肪细胞中的 ActRII信号，动员和代谢脂肪。 在肌肉细胞中，ActRII受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并促进其萎缩。阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进 肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。 ┃ActRII在脂肪和肌肉细胞中的作用机制 在一项临床II期研究中，Versanis评估了bimagrumab在2型糖尿病患者中的疗效。这项随机双盲、安慰剂对照的研究招募了75名2型糖尿病患者，BMI指数在28-40，接受48周的bimagrumab或安慰剂，辅以饮食控制和运动。 该研究达到了主要终点，即从基线到第48周时全身脂肪量（FM）的最小二乘平均变化，治疗组和对照组分别为-20.5%和-0.5%，具有显著差异。该研究也达到了次要终点，瘦体重（LM）3.6%vs-0.8%；腰围（WC）-9.0cmvs0.5cm；Hb1Ac水平-0.76%vs0.04%；体重-6.5%vs-0.8%。安全性方面，bimagrumab的安全性和耐受性与先前的研究一致。 ┃Bimagrumab临床II期研究设计及疗效数据 资料来源：Versanis官网，StevenBHeymsfieldetal.《EffectofBimagrumabvsPlaceboonBodyFatMassAmongAdultsWithType2DiabetesandObesity:APhase2RandomizedClinicalTrial》，华创证券 名称 公司 作用机制 适应症 研发进度 罗特西普 Merck/BMS ACVR2B-Fc融合蛋白 β-地中海贫血 批准上市 bimagrumab 礼来/Versanis anti-ACVR2B/ACVR2A单抗 肥胖、2型糖尿病 II期 sotatercept Merck ACVR2A-Fc融合蛋白 肺动脉高压、骨髓增生异常综合征等 III期 HS-20106 翰森制药/KerosTherapeutics ACVR2A-Fc融合蛋白 骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化 II期 KER-012 KerosTherapeutics ACVR2B-Fc融合蛋白 肺动脉高压等 II期 LAE-102 来凯医药 Anti-ACVR2A抗体 实体瘤 I期 2023年8月10日，诺和诺德宣布收购InversagoPharma，总交易金额达10.75亿美元。InversagoPharma是一家位于蒙特利尔的未上市公司，开发基于CB1受体的疗法用于肥胖、糖尿病和代谢紊乱相关并发症的治疗。 Inversago的主要资产为INV-202，一种口服CB1反向激动剂。INV-202被设计为优先阻断脂肪组织、胃肠道、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉和 肺部等外周组织中的受体蛋白CB1，CB1在代谢和食欲调节中发挥重要作用。此外公司还在研发其他针对代谢及纤维化疾病的创新药。 诺和诺德计划在肥胖及肥胖相关并发症中探索INV-202的治疗潜力。 ┃InversagoPharma在研管线 CB1（大麻素受体）在食欲调节和其他心脏代谢途径中发挥着重要作用。外周CB1受体阻断的机制和临床前治疗效果在一系列心脏代谢和纤维化疾病中得到了很好的研究，支持该药物用于多种疾病的治疗的开发。目前INV-202正在一项临床II期研究中评估治疗糖尿病肾病（DKD）的疗效。 内源性大麻素系统负责人体新陈代谢的稳态和平衡，参与调节与能量摄入储备和总体支出相关的几条通路，通过CB1受体的激活和失活影响多种酶和蛋白质的代谢途径，如瘦素、胰岛素和胃饥饿素。CB1受体密度最高的是在大脑中，中枢神经系统外的多种细胞类型如肝细胞、β细胞、脂肪细胞、肌细胞和胃肠道上皮细胞也表达CB1受体。 利莫那班(rimonabant)是全球首个CB1抑制剂类减肥药，具有很好的减肥效果，并具有胰岛素增敏和改善脂代谢紊乱的作用。Inversago专注于研发下一代外周 CB1受体拮抗剂，希望能够更好、更安全地控制代谢性疾病。 ┃外周CB1受体拮抗剂的作用机制 INV-202在临床Ib期研究中展现积极减重效果 证券研究报告 2023年6月23日，Inversago在ADA2023年会上公布了INV-202的临床Ib期研究结果。 这项随机双盲、安慰剂对照的临床研究共招募了37名代谢综合征的成年受试者，评估28天口服25mgINV-202的PK/PD特征及其他生物标志物变化。试验结果显示，INV-202耐受性良好，治疗期间未报告严重不良事件（SAE）。观察到的不良事件（AE）主要与胃肠道相关。事后分析结果显示，在28天的治疗期内，INV-202治疗的受试者的平均体重下降了3.50kg，达到具有临床意义的显著性和渐进性。相比之下，安慰剂组受试者的平均体重增加了0.55公斤（p<0.01）。接受INV-202治疗的受试者体重平均下降了3.3%，而安慰剂组体重增加了0.5%（p<0.01）；治疗组平均腰围减少了-1.91cm，而安慰剂组平均腰围增加了 +0.02cm（p=0.03）。其他多项生物标记物指标也均有改善。 ┃INV-202临床Ib期试验结果 资料来源：诺和诺德官网，InversagoPharma官网，GLENND.CRATERetal.《431-P:EffectsofCB1AntagonistINV-202inPatientswithMetabolicSyndrome—ARandomized,Placebo-Controlled,Double-BlindPhase1BStudy》，华创证券 名称 公司 作用机制 适应症 研发进度 利莫那班 赛诺菲 CB1拮抗剂 肥胖 已退市 INV-202 诺和诺德/Inversago CB1反向激动剂 糖尿病肾病、肥胖、代谢综合征 II期 tetrahydrocannabivarin JazzPharmaceuticals CB1拮抗剂；CB2部分激动剂 2型糖尿病、肥胖 II期 GFB-024 GoldfinchBio Anti-CB1单抗 糖尿病肾病、2型糖尿病 I期 INV-101 诺和诺德/Inversago CB1反向激动剂 Prader-Willi综合征、NASH I期 namacizumab BirdRockBio Anti-CB1单抗 NASH、糖尿病肾病 I期 2023年8月28日，EmbarkBiotech公司宣布已被诺和诺德收购，将收到1500万欧元的预付现金，并有资格获得高达4.56亿欧元的潜在开发、监管和商业里程碑付款，诺和诺德将能够在Embark数款减肥和2型糖尿病在研管线中获得特定资产。 EmbarkBiotech公司是2017年从哥本哈根大学代谢研究所诺和诺德基础研究中心诞生的生物技术公司，专注于心脏代谢疾病。创始人在 研究中发现了一种抑制食欲的新靶点，能够增加能量消耗并增强胰岛素敏感性。 ┃EmbarkBiotech在研管线 名称 靶点 适应症 研发阶段 EMB1program EMB1 心血管疾病 临床前 EMB2program EMB2 肥胖 临床前 GPR3program GPR3 肥胖 临床前 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 本周创新药企涨跌幅 证券研究报告 涨幅前5分别为： 荣昌生物-H（+17.72%）迈威生物（+15.81%）首药控股（+13.95%）百奥泰（+13.10%）艾力斯（+12.29%） 跌幅前5分别为： 天境生物（-13.89%）歌礼制药（-12.90%）嘉和生物（-12.23%）德琪医药（-10.94%）药明巨诺（-9.38%） 17.7 15.8 13.9 13.1 1112.212.3 .7 10.9 8.68.88.98.99.09.19.19.39.3 7.98.08.48.4 7.07.17.27.47.57.67.77.87.8 6.2 4.95.15.1 2.22.42.5 3.03.1 3.53.63.73.83.94.1 0.00.2 0.81.01.31.4 1.