医药新创新之创新药月报-创新药行业6月月报：新一代肿瘤治疗靶点渐露头角，国内生物药申报数持续增长

01 证券研究报告*请务必阅读最后一页免责声明 创新药行业6月月报：新一代肿瘤治疗靶点渐露头角，国内生物药申报数持 续增长 ——医药新创新之创新药月报 周超泽，许睿，陈欣黎 证券研究报告*请务必阅读最后一页免责声明 目录 01 投资要点 02 CONTENTS 抗肿瘤药物靶点发展策略回顾 03 海外新一代肿瘤治疗靶点渐露头角 04 国内创新药企部分管线处于国际第一梯队 05 月度数据前瞻：生物药IND数持续增长，聚焦新兴分子临床进展 证券研究报告 1 *请务必阅读最后一页免责声明 06 风险提示 01. 投资要点 证券研究报告 2*请务必阅读最后一页免责声明 1.抗肿瘤疗法进入多样化时代，国内创新药企部分管线处于第一梯队 传统抗肿瘤三类靶点策略（1）毒素诱导肿瘤细胞凋亡（2）诱使免疫细胞杀伤肿瘤（3）改变肿瘤细胞周围环境 已进入新阶段，新一代的创新药研发更加注重靶向性及对多种免疫细胞的激活。 细胞毒素领域：（1）借助ADC和Protac技术，新一代小分子毒素成药性大增（2）BCL-xL，TRAIL，MCL-1等一批降低肿瘤抗凋亡能力的新靶点成研发重点方向 免疫疗法领域：（1）免疫检查点抑制剂靶点逐步丰富：HLA-G，ILDR2等新一代免疫检查点分子开始逐步涌现 （2）作用机制由负向调节转变为正向调节：PTPN2靶点为代表的正向调节思路开始进入临床研究（3）激活细胞类型多样化：从单一激活T细胞逐步向激活NK细胞，巨噬细胞 改变肿瘤细胞周围环境：肿瘤微环境调控从以往的血供控制逐步转向多种免疫微环境调节思路，Treg，DC细胞为重要靶点 国内创新药企已在早期管线中注重靶点的新颖性，部分新兴管线已处于全球研发第一梯队。 2.创新药产业升级，新兴平台分子仍为临床推进重点 从目前2022年1-5月创新药IND受理数来看，整体受理数同比基本维持稳定，化药与生物药区别度进一步加大，化药IND申请数同比下降8%，生物药IND申请数同比增加27%。其中ADC，干细胞疗法及基因疗法IND受理数同比增加67%，100%及167%，行业整体向高技术壁垒的新兴创新药种类发展，呈现高质量发展态势。 投资建议： 目前金斯瑞生物科技子公司传奇生物Cilta-cel产品Q2已达成2400万美金销售额，同时有三个三期临床在二线及一线推进，未来患者人数有望大幅提升。荣昌生物RC48与DS-8201同样布局了HER2低表达乳腺癌适应症并进入三期临床阶段，信达生物ORIENT-15在食管鳞状细胞癌适应症已开展全球多中心临床。综合考虑创新药企业的国际化、自主研发能力、医药新科技管线厚度，推荐金斯瑞生物科技，关注荣昌生物以及信达生物。 代码 简称 股价 （元） EPS（元） 2021A2022E2023E PE（倍） 2021A2022E2023E 评级 重点公司盈利预测、估值与评级 1548.HK 金斯瑞生物科技 24.97 -0.17 -0.11 -0.04 / / / 推荐 6185.HK康希诺生物61.727.742.673.2382319暂无 688331.SH荣昌生物 51.27 0.57 -0.68 -0.35 89 / / 暂无 1801.HK信达生物 29.36 -2.16 -1.03 -0.48 / / / 暂无 688105.SH诺唯赞 74.57 1.70 2.25 2.63 43 33 28 推荐 688356.SH键凯科技 224.44 2.93 3.99 5.48 76 56 40 推荐 688690.SH纳微科技 75.00 0.47 0.70 0.98 159 107 76 推荐 1093.HK石药集团 8.42 0.47 0.52 0.60 17 16 14 暂无 资料来源：Wind，民生证券研究院预测; （注：股价为2022年07月26日收盘价；未覆盖公司数据采用wind一致预期，康希诺生物，金斯瑞生物科技，信达生物，石药集团股价单位为人民币，金斯瑞EPS为美元，港币兑人民币汇率为0.84） 风险提示：业绩不及预期风险，研发进展风险，新业务投资不及预期风险，海外医药政策风险。 02. 抗肿瘤药物靶点发展策略回顾 证券研究报告 5*请务必阅读最后一页免责声明 2.1 抗肿瘤药物发展策略回顾 回顾过去近80年的抗肿瘤药物药理机制可以发现其重点集中于三大策略 （1）毒素诱导肿瘤细胞凋亡 （2）诱使免疫细胞杀伤肿瘤 （3）改变肿瘤细胞周围环境 第一个策略集大成者便是细胞毒素药物以及激酶抑制剂 第二个方向构建了已PD-1为首的免疫疗法 证券研究报告 6 *请务必阅读最后一页免责声明 第三个方向促成了抗血管生成疗法以及目前众多针对肿瘤微环境的新兴治疗方法 图表：抗肿瘤药物药理策略 资料来源：民生证券研究院 2.2 氮芥：首个抗肿瘤细胞毒素药物 人类发明的第一个抗肿瘤药物氮芥就是细胞毒素药物，由L.S.古德曼与A.Z.吉尔曼在20试剂40年代对于芥子气的化学结构进行修饰而得到的，自此拉开人类抗肿瘤药物研发的大幕。 细胞毒素药物构建了抗肿瘤治疗基底 图表：氮芥类结构 资料来源：百度学术,民生证券研究院 证券研究报告 7 资料来源：维基百科,民生证券研究院 *请务必阅读最后一页免责声明 细胞毒性药物发展历史上经历了四个阶段： 20世纪50年代发现了氟尿嘧啶（5-Fu）、6羟基嘌呤（6MP）、甲氨蝶呤（MTX）等 20世纪60年代发现了目前的部分的抗癌药物基药，如长春花碱（VLB）、阿霉素（ADM）、顺铂（DDP）等 20世纪70年代顺铂和阿霉素应用于临床，使化疗姑息性向根治性目标迈进。 20世纪80年代：从植物中提取的抗癌物质—— 紫杉类和喜树碱类应用于临床。 图表：细胞毒性药物分类 细胞毒性药物 直接作用于DNA的药物 烷化剂类金属铂配合物博来霉素类DNA拓扑异构酶抑制剂 抗代谢物 叶酸拮抗物嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物多靶点拮抗物 结构蛋白药物 抑制微管蛋白聚合的药物抑制微管蛋白解聚的药物干扰核蛋白体功能的药物影响氨基酸供应的药物 图表：细胞毒性药物分类 资料来源：Pubmed,民生证券研究院 另一类诱导肿瘤细胞凋亡药物主要为激酶抑制剂 激酶通过磷酸化底物从而激活下游信号通路，调控细胞的生长、分化、增殖、血管生成和凋亡等重要的生物过程。 1998年首个HER2靶向药物赫赛汀在美国获批上市。赫赛汀不仅是人类历史上第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，也是第一个靶向细胞膜表面的受体酪氨酸激酶（HER2）的分子靶向药物。 2001年伊马替尼获批为标志性事件，是首个通过针对特定蛋白激酶开发的药物，正式明确了肿瘤靶向药物概念，同时也掀开了小分子激酶抑制剂开发的新篇章。 图表：部分代表性替尼药物 年份 药物名称 靶点 公司名 2001 Imatinib BCR-ABL Novartis 2011 Crizotinib ALK/c-MET/ROS1 Pfizer 2012 Regorafenib RET Bayer 2013 Trametinib MEK/BTK GSK 2014 Ceritinib PI3K Novartis 2018 Lorlatinib ALK Pfizer 2019 Erdafitinib CSF1R/FGFR Janssen 2020 Capmatinib MET Novartis 资料来源：民生证券研究院整理 截止2021年5月，在20余年的发展史中，FDA共批准了71个小分子激酶抑制剂，靶向治疗接近21个激酶家族，覆盖接近20%的激酶组学 从全球Big-pharma激酶抑制剂获批数来看，Pfizer获批11个，Novartis获批9个，AstraZeneca获批5个，Lily与GSK分别获批4个，作为首类抗肿瘤靶向药物，激酶抑制剂也成就了众多抗肿瘤药企的崛起 图表：部分代表性替尼药物 资料来源：Naturereviewdrugdiscovery,民生证券研究院 自从Leach,KrummelandAllison5在1996年首先发现免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体具有抗肿瘤特性以后，Ipilimumab （CTLA-4），Pembrolizumab（PD-1）， Nivolumab（PD-1）以及Atezolizumab （PDL-1）纷纷获批，正式开启了肿瘤 免疫治疗新时代。 图表：肿瘤诱导血管生成方式 资料来源：Pubmed,民生证券研究院 1971年，哈佛大学Folkman在《新英格兰医学杂志》上发表论文《Tumorangiogenesis:therapeuticimplications》，首次提出了肿瘤生长和转移依赖于血管生成的假说，为抗肿瘤血管生成靶向治疗的研究工作 截至2021年底全球已批准上市12个以VEGFR为主要靶点的抗血管生成药物，均为口服制剂。全球批准上市的针对肿瘤的抗VEGF/VEGFR的大分子药物共有2种单克隆抗体：贝伐珠单抗、雷莫芦单抗 03. 海外新一代肿瘤治疗靶点渐 露头角 证券研究报告 12*请务必阅读最后一页免责声明 3.1 新一代肿瘤治疗靶点渐露头角 肿瘤靶向治疗领域新兴靶点层出不穷 免疫介导肿瘤杀伤： T&NK细胞检查点及共激活 程序化T细胞， 巨噬细胞介导吞噬作用 毒素诱导肿瘤细胞死亡： ADC药物，Protac等新技术造就新靶点 聚焦于降低肿瘤细胞抗药性 图表：肿瘤治疗新兴领域 肿瘤微环境构建： 巨噬细胞免疫抑制环境 Treg诱导的肿瘤抑制 腺苷诱导的肿瘤抑制 资料来源：Gliead摩根大会,民生证券研究院 ADC，Protac等新给药方式带来全新靶点，抗凋亡为主要研究方向 •以Abbive，Amgen，BMS以及Gliead四家全球头部抗肿瘤Big-Pharma一期临床的最新研发管线可以观察到，目前在细胞毒素领域的管线主要集中于两方向（1）ADC和Protac技术实现了全新的靶向分子设计（2）BCL-xL，TRAIL，MCL-1等一批降低肿瘤抗凋亡能力的新靶点成研发重点方向 图表：部分分子毒素靶点总结 公司 药物范畴 药物名 靶点 作用位点 药物类型 药理作用 Abbive 毒素诱导肿瘤死亡 ABBV-155 B7-H3 BCL-xL ADC BCL-xL抑制剂 ABBV-400 c-MET DNA合成 ADC 拓朴异构酶抑制剂 ABBV-621 TRAIL TRAIL-R1，TRAIL-R2 融合蛋白 TRAIL受体激动剂 ABBV-647 PTK7 微管合成 ADC 阻断微管合成 ABBV-011 SEZ6 断裂DNA ADC 抑制DNA合成 ABBV-637 EGFR 暂无 ADC 暂无 Amgen Bemarituzumab anti-FGFR2b 阻止FGF结合和激活FGFR2b 单抗 抑制多种下游促肿瘤信号通路 BMS CC-99282 CRBNE3 诱导iKaros/Alolos降解 Protac小分子 肿瘤细胞杀伤及免疫微环境激活 Gliead GS-9716 MCL1 肿瘤细胞内MCL-1通路 小分子 通过抑制MCL-1降低肿瘤细胞耐药性 资料来源：医药魔方,民生证券研究院整理 分子毒素类药物变化主要体现在药物形式，靶点以及毒性分子的多样化 •靶点分子：（1）伴随ADC及Protac新一代治疗方法的崛起，PELIDOTIN（ABBV-647），Calicheamicin（ABBV-011）等过往由于分子毒性过大难以成药的小分子毒素，凭借ADC所特有的组织靶向性，逐步进入临床研究阶段。（2）相比较早期ADC药物更多靶向HER2和TROP2，目前新一代的ADC药物靶向分子更加多样化，c-MET（ABBV-400）PTK7（ABBV-647）SEZ6(ABBV-011)等新一代靶点开始出现。 •毒性分子：以往的肿瘤毒性药物更多聚焦于DNA分