创新药周报：礼新GPRC5DADC授权海外，关注MM新重磅靶点

www.hczq.com 证券研究报告 创新药周报20230514： 礼新GPRC5DADC授权海外，关注MM新重磅靶点 2023-05-14 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 2023年5月12日，礼新医药宣布已与阿斯利康就临床前阶段的GPRC5DADC药物LM-305项目达成全球独家授权协议。LM-305是一种具有同类首创分子潜力的新型GPRC5D靶向抗体偶联药物，由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和细胞毒素载荷单MMAE组成。LM-305于2022年7月和11月分别获得美国与中国新药临床试验许可，是截至目前全球首款且唯一获批IND的靶向GPRC5D的抗体偶联药物。 根据协议条款，阿斯利康将获得LM-305的研究、开发和商业化的独家全球许可。礼新医药将有资格获得包括首付款在内共计5,500万美元的近期付款，以及最高达5.45亿美元的潜在开发和商业里程碑付款，外加全球净销售额的分级特许权使用费。 礼新医药于2019年创立，聚焦肿瘤免疫及肿瘤微环境领域，尤其专注于以GPCR及多次跨膜蛋白为靶点的大分子抗肿瘤药物的研发，目前已建立了以CCR8、GPRC5D、Claudin18.2及SIRPα为核心靶点的4个临床及多个临床前的管线。其中Claudin18.2ADCLM-302项目于2021年获得FDA三项孤儿药资格认证，分别针对胰腺癌、胃癌及胃⻝管交界部癌和胆管癌。礼新医药已于2022年5月初以超过10亿美元的交易总额将LM-302全球除大中华区以及韩国以外国家与地区的开发及商业化权益授予TurningPoint（BMS）公司。LM-108项目于2022年5月获批IND，成为国内首个获批正式开展临床研究的CCR8靶向抗体。 产品 公司 靶点 适应症 研发进度 合作方 首付款（美元） 总交易金额（美元） SKB264 科伦博泰 Trop-2 肺癌乳腺癌等 III期 默沙东 4700万 14.1亿 SKB410 6项临床前资产 科伦博泰 Nectin4 膀胱癌 I期 默沙东 3500万 9.36亿 SKB315 科伦博泰 Claudin18.2 胃癌 I期 默沙东 1.75亿 94.75亿 LM-302 礼新医药 Claudin18.2 胃癌 I期 TPTX/BMS 10+亿 LM-305 礼新医药 GPRC5D 多发性骨髓瘤 I期 阿斯利康 5500万 6亿 SYSA-1801 石药巨石 Claudin18.2 胃癌 I期 Elevation 2700万 11.95亿 SYS6002 石药巨石 Nectin4 实体瘤 I期 Corbus 750万 6.925亿 CMG901 康诺亚/乐普 Claudin18.2 胃癌 I期 阿斯利康 6300万 11.88亿 GQ1010 启德医药 Trop2 实体瘤 IND Pyramid 2000万 10.2亿 DB-1303/DB-1311 映恩生物 HER2/B7-H3 实体瘤 I/II期，临床前 BioNTech 1.7亿 16.7亿 BB-1701 百力司康 HER2 实体瘤 I/II期 卫材 20+亿 RC48 荣昌生物 HER2 HER2 已上市 Seagen/辉瑞 2亿 24亿 GPRC5D：多发性骨髓瘤潜在重磅新靶点 证券研究报告 多发性骨髓瘤市场潜力巨大多发性骨髓瘤（MM）是一种尚且无法治愈的血液癌症，它由于称为浆细胞的白细胞癌变造成。癌变的浆细胞在骨髓中迅速扩散，并取代骨髓中的正常细胞。虽然一些多发性骨髓瘤患者没有症状，但大多数确诊患者的症状可能包括骨折或疼痛、红细胞计数低、疲倦、钙水平高、肾脏问题或感染。虽然目前有很多治疗MM的疗法，但是大多数患者在获得缓解之后疾病仍然会复发。 目前已经获批的前线MM药物包括：来那度胺、泊马度胺、卡非佐米、达雷木单抗等。2022年，MM药物市场超过230亿美元。 GPRC5D是G蛋白偶联受体C5家族亚型D，属于一种孤儿受体，为7次跨膜蛋白。GPRC5D在原代多发性骨髓瘤细胞表面高表达，而在正常组织的表达仅限于毛囊区域，有研究表明65%的多发性骨髓瘤患者GPRC5D有超过50%的表达阈值，因此GPRC5D成为治疗MM的潜在靶标。此外，GPRC5D与BCMA独立表达，因此既可单靶向也可双靶向开发治疗药物，为多发性骨髓瘤患者提供了新的治疗路径，临床价值凸显。 ┃多发性骨髓瘤生物药靶点┃多发性骨髓瘤药物销售额（亿美元） 来那度胺硼替佐米Carvykti 泊马度胺卡非佐米 达雷木单抗Abecma 250 200 150 100 50 0 2018 2019 2020 2021 2022 Talquetamab（JNJ-7564）是强生研发的GPRC5D×CD3双特异性抗体，用于治疗至少接受过四线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及CD38单抗）的复发/难治多发性骨髓瘤，此前曾获得中国、美国和欧洲监管机构授予的突破性疗法认定、美国和欧洲的孤儿药资格认定，以及欧洲的PRIME认定。强生已于2022年12月向FDA提交上市申请。 该上市申请的递交是基于MonumenTAL-1研究结果，这是一项在复发或难治性的多发性骨髓瘤患者中进行的临床I/II期研究，入组的患者经过标准治疗复发或不耐受，其中I期选择两个RP2D进行评估。II期部分入组的患者接受了≥3种既往治疗，包括各≥1种的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及CD38单抗。 ┃JNJ-7564设计及作用机制 截至2022年5月16日，288名既往未接触过T细胞重定向疗法的患者在1期或2期接受了RP2D药物治疗。143名接受0.4mg/kgQW治疗的患者中位年龄为67岁，中位先前治疗线数为5（2-13），中位随访时间为11.0个月。ORR为74.1%，VGPR为59.4%，CR/sCR为33.6%/23.8%，mPFS为7.5个月，mDOR为9.3个月。145名接受0.8mg/kgQ2W治疗的患者的基线特征相似，中位随访时间5.1个月。ORR为73.1%，VGPR为57.2%，CR/sCR为32.4%/20%，mPFS未成熟。 另一个队列对先前接受过T细胞重定向治疗（CAR-T或CD3双特异性抗体）后talquetamab的疗效。该队列中的患者更年轻，具有更高的高危细胞遗传学患病率，并且之前接受过中位数为6（3-15）的先前治疗，其中70.6%接受过CAR-T治疗，35.3%接受过双抗治疗。中位随访时间为11.8个月，ORR为62.7%，其中接受过CAR-T治疗组为72.2%，接受过双抗治疗组为44.4%。 安全性方面，0.4mg/kgQW/0.8mg/kgQ2W两组中最常见的不良事件为CRS（79%/72%；3级：2%/1%；4级：0%/0%）、味觉障碍（48%/46%；3/4级：NA）和贫血（45%/39%；3级31%/25%；4级0%/0%）；56%/68%的患者出现皮肤相关AE（3级：0%/1%；4级：NA），52%/43%的患者出现指甲相关疾病（3级:0%/0%；4级：NA）。细胞减少不良反应，包括34%/28%的中性粒细胞减少症（3级：20%/17%；4级：10%/6%）和27%/27%的血小板减少症（3级：10%/8%；4级：10%/8%），通常仅限于前几个用药周期。两组分别有57%/50%的患者发生感染（等级≥3：19%/13%）；4.9%/6.2%停药，8.4%/13.8%出现剂量延迟，14.7%/6.2%因AE而出现剂量减少。新冠肺炎导致2人死亡（两组各1例）。 Forimtamig（RG6234）是罗氏研发的GPRC5D×CD3双特异性抗体，具有新型的2:1构型，目前正处于临床I期阶段。 临床I期研究BP42233评估了RG6234的疗效，入组RRMM患者均无可用、适当或可耐受的既定治疗方法，且既往接受过≥1次IMiD和≥1次PI治疗，允许经过CAR-T、ADC或双抗治疗的患者入组。截至2022年6月8日，51名患者被纳入IV队列（中位年龄62岁），54名患者被加入SC队列（64岁），分别接受过中位线数为5（2-15）和4（2-14）的先前治疗，部分患者曾接受过抗BCMA治疗（19.6%；20.4%）。最常见的不良事件是CRS（82.4%；77.8%），≥3级CRS发生率低（2.0%；1.9%），ICANS大多为轻度（8.6%；Gr≥3:1.9%）。RG6234相关AE导致治疗中断两组各有2例，SC组报告一例RG6234相关的5级急性呼吸衰 竭。 IV和SC两组中位随访时间分别为7.1个月和3.9个月，ORR分别为71.4%和60.4%。在既往接受过抗BCMA治疗的10/18名患者（55.6%）和有高危细胞遗传学的18/28名患者（64.2%）中观察到响应。DoR未成熟，两组分别有24/35（68.6%）名和26/29（89.7%）名患者仍有应答，最大DoR分别为12.9个月和8.8个月。生物标志物数据表明，无论给药途径如何，T细胞都能快速激活和T细胞介导的抗MM活性，抗药物抗体产生率较低（7.8%；1.8%），仅在1例患者中影响 ┃RRGG66223344分PK子和设疗计效。 ┃RG6234初步疗效数据 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号 8资料来源：罗氏官网，华创证券 原启生物在2022年ASCO和EHA年会上公布了靶向GPRC5D的自体CAR-T产品OriCAR-017用于治疗R/RMM的临床I期数据。 11例患者于2021年6月9日至2022年2月25日入组并进行单采，其中9例已完成输注，2例因疾病进展迅速而未进行输注。9名患者中位年龄为65岁（41-71），中位治疗线数为6（3-17），其中4例(44.0%)先前接受过BCMACAR-T。经评估的6例患者中有5例具有高危细胞遗传学特征。 安全性方面，未发生剂量限制性毒性。最常见的治疗相关AE是血液学毒性。所有患者均出现CRS，G18(88.9%)例，G21(11.1%)例，未观察到G3/4CRS，均在干预后迅速缓解。迄今为止没有报告任何神经毒性。 疗效方面，10例患者中位随访时间为175天（35-281天）。ORR100%，sCR60%，VGPR30%，PR10%。先前接受过BCMACAR-T治疗的5名患者中2例sCR、2例VGPR、1例PR。输注后28天，10例患者均达到MRD阴性（流式细胞术，10-5）。输注后9名患者在第3个月，5名患者在第6个月，1名患者在第9个月继续保持MRD阴性。 剂量 性别 年龄 ISS stage 高风险基因突变 MM治疗线数 先前BCMACAR-T 最佳响应 1×106/kg F 71 II 否 17 否 sCR F 71 III NA 3 否 sCR M 65 II 是 4 否 VGPR 3×106/ Kg F 65 II 是 7 是 sCR M 41 I NA 6 否 PR M 58 III 是 6 是 VGPR 6×106/kg M 63 II NA 4 否 PR M 68 III 是 14 是 PR F 61 III 是 4 是 VGPR ┃OriCAR-017临床试验患者基线及初步疗效数据 BMS-986393（CC-95266）是BMS研发的GPRC5D靶向的自体CART细胞疗法，目前正处于临床I期阶段。 BMS在ASH2022年会上披露了CC-95266-MM-001（NCT04674813）剂量递增部分（A部分）的中期结果，这是一项1期、首次在人、多中心、