创新药周报：首款GPRC5D×CD3双抗获批，关注多发性骨髓瘤新重磅靶点

证券研究报告 创新药周报20230813： 首款GPRC5D×CD3双抗获批，关注多发性骨髓瘤新重磅靶点 2023-08-13 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 多发性骨髓瘤市场规模已超230亿美元 证券研究报告 多发性骨髓瘤（MM）是一种尚且无法治愈的血液癌症，由浆细胞癌变造成。癌变的浆细胞在骨髓中迅速扩散，并取代骨髓中的正常细胞。虽然一些多发性骨髓瘤患者没有症状，但大多数确诊患者的症状可能包括骨折或疼痛、红细胞计数低、疲倦、钙水平高、肾脏问题或感染。虽然目前有很多治疗MM的疗法，但是大多数患者在获得缓解之后疾病仍然会复发。 多发性骨髓瘤是第三大常见的血液癌症，在所有血液瘤患者中占比18%。全球每年新增多发性骨髓瘤患者约17.6万人，其中美国、欧洲和中国每年分别新增3万人、5万人和2万人。 目前已经获批的前线MM药物包括：来那度胺、泊马度胺、卡非佐米、达雷木单抗等。2022年，MM药物市场超过230亿美元。 ┃多发性骨髓瘤流行病学 ┃多发性骨髓瘤药物销售额（亿美元） 来那度胺 硼替佐米 Carvykti 泊马度胺 达雷木单抗 卡非佐米 Abecma 300 250 200 150 100 50 0 2018 2019 2020 2021 2022 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载3 资料来源：医药魔方，传奇生物官网，华创证券 GPRC5D：多发性骨髓瘤潜在重磅新靶点 证券研究报告 GPRC5D是G蛋白偶联受体C5家族亚型D，属于一种孤儿受体，为7次跨膜蛋白。GPRC5D在原代多发性骨髓瘤细胞表面高表达，而在正常组织的表达仅限于毛囊区域，有研究表明65%的多发性骨髓瘤患者GPRC5D有超过50%的表达阈值，因此GPRC5D成为治疗MM的潜在靶标。 此外，GPRC5D与BCMA独立表达，因此既可单靶向也可双靶向开发治疗药物，为多发性骨髓瘤患者提供了新的治疗路径，临床价值凸 显。 ┃多发性骨髓瘤生物药靶点 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载4 资料来源：ChristieP.M.Verkleij,etal.,T-cellredirectingbispecificantibodies targetingBCMAforthetreatmentofmultiplemyeloma，华创证券 2023年8月10日，强生宣布GPRC5D×CD3双特异性抗体Talquetamab（JNJ-7564）获得FDA加速批准，用于治疗至少接受过四线治疗 （包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及CD38单抗）的复发/难治多发性骨髓瘤，这款药物此前曾获得中国、美国和欧洲监管机构授予的突破性疗法认定、美国和欧洲的孤儿药资格认定，以及欧洲的PRIME认定。 该上市申请的递交是基于MonumenTAL-1研究结果，这是一项在复发或难治性的多发性骨髓瘤患者中进行的临床I/II期研究，入组的患者经过标准治疗复发或不耐受，其中I期选择两个RP2D进行评估。II期部分入组的患者接受了≥3种既往治疗，包括各≥1种的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及CD38单抗。 ┃JNJ-7564设计及作用机制 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载 5资料来源：强生官网，KodandaramPillarisetti,etal.,AT-cell–redirectingbispecificG-protein– coupledreceptorclass5memberDxCD3antibodytotreatmultiplemyeloma，华创证券 Talquetamab2期MonumenTAL-1研究包括至少接受过四种既往治疗且未接受过T细胞重定向治疗的患者（n=187），显示出有临床意义的总有效率（ORR）。在接受0.8mg/kg每两周一次皮下注射的患者中，ORR为73.6%。在应答者中，从首次应答开始的中位随访时间为近6个月（范围：0-9.5），58%的患者达到了≥VGPR，其中33%的患者达到≥CR。在接受0.4mg/kg每周一次皮下注射的患者中，ORR为73.0%。在应答者中，从首次应答开始的中位随访时间近14个月（范围：0.8-15.4），57%的患者达到了≥VGPR，其中35%的患者达到≥CR。两组中位DoR分别为未达到和9.5个月。 MonumenTAL-1研究还包括32名患者，先前接受过双特异性抗体或CAR-T细胞治疗（94%接受过BCMA靶向疗法），并接受了至少四种先前的治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。这些患者接受了每周一次皮下注射0.4mg/kgtalquetamab。根据独立审查委员会的评估，随访的中位持续时间为10.4个月，ORR为72%，估计59%的应答者至少保持了9个月的应答。 Talquetamab带有包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS））的黑框警告；警告和注意事项包括口服毒性和体重减轻、感染、细胞减少、皮肤毒性、肝毒性和胚胎-胎儿毒性。最常见的不良反应（≥20%）是发热、CRS、味觉障碍、指甲疾病、肌肉骨骼疼痛、皮肤疾病、皮疹、疲劳、体重下降、口干、干燥、吞咽困难、上呼吸道感染、腹泻、低血压和头痛。最常见的3级或4级实验室异常（≥30%）是淋巴细胞计 数下降、中性粒细胞计数下降、白细胞下降和血红蛋白下降。 强生在ASCO2023年会上公布了GPRC5D×CD3双抗talquetamab联合BCMA×CD3双抗teclistamab治疗R/RMM的初步临床数据，这项研究中入组了对最后一线治疗不耐受的R/RMM患者，接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38单抗治疗，并且患有可测量的疾病。主要目的是评估安全性并确定RP2R。 入组患者中位前线治疗数为4线（范围：所有剂量水平的患者1-11，n=93；RP2R给药队列的患者2-10，n=34）。在RP2R剂量组中，76.5%的患者对免疫调节药物（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和抗CD38抗体三重难治；58.8%的患者暴露于两种IMiD、两种PI和一种抗CD38抗体；32.4%的患者患有髓外疾病 （EMD），均为软组织浆细胞瘤。 研究结果显示，所有研究队列中的82名患者和接受RP2R治疗的27名患者的反应可评估，所有患者的ORR为86.6%（71/82），接受RP2R的患者实现了96.3% （26/27）的ORR。所有患者或RP2R患者中均未达到mDoR。接受RP2R的EMD患者的ORR达到85.7%（6/7），中位随访7.2个月（范围0.7-14.2）时未达到 mDoR。所有患者的中位随访时间为13.4个月（0.3-25.6），mPFS为20.9个月；RP2R队列患者的中位随访时间为8.1个月（0.7-15.0），中位PFS无法评估 （9.9-NE）。 在数据截止时，61%（57/93）的患者仍在接受talquetamab或teclistamab治疗。联合用药的安全性与每种药物作为单一疗法观察到的安全性一致。≥20%的患者中观察到的最常见的血液学不良事件（AE）是中性粒细胞减少症（所有剂量水平：65.6%，3/4级61.3%；RP2R给药队列：55.9%，3/4级44.1%），贫血（所有剂量水平：50.5%，3/4级34.4%；RP2R给药队列：32.4%，3/4级23.5%）和血小板减少症（所有剂量级别：43.0%，3/4级29.0%，RP2R剂量队列：32.3%，3/4级23.5%）。在该研究中，94.1%（32/34）的RP2R患者和96.8%（90/93）的整体研究人群发生TEAE。在整个研究人群和RP2R队列中，3/4级非血液系统AE的发生率都很低，但任何级别CRS分别发生在76.3%和73.5%的患者中，所有CRS事件均在数据截止时得到解决。CRS的发生率和严重程度与talquetamab或teclistamab单药治疗一致。 Forimtamig（RG6234）是罗氏研发的GPRC5D×CD3双特异性抗体，具有新型的2:1构型，目前正处于临床I期阶段。 临床I期研究BP42233评估了RG6234的疗效，入组RRMM患者均无可用、适当或可耐受的既定治疗方法，且既往接受过≥1次IMiD和≥1次PI治疗，允许经过 CAR-T、ADC或双抗治疗的患者入组。 最新数据显示，IV和SC两组分别有49例和55例患者可评估，中位随访时间分别为11.6个月8个月，ORR分别为71.4%和63.6%，mDoR分别为10.8个月和12.5个月，目前公司仍在评估最佳剂量。安全性方面，两组的CRS发生率分别为82.4%和78.9%，大部分为1-2级。 ┃RG6234分子设计┃RG6234初步疗效数据 2023年8月10日，原启生物宣布靶向GPRC5D治疗R/RMM的CAR-T产品OriCAR-017注射液IND申请获批，该产品还获得了FDA授予的孤儿药资格认定。 公司此前在2022年ASCO和EHA年会上公布了OriCAR-017用于治疗R/RMM的临床I期数据。在该项研究入组10名患者中，包含5名曾接受BCMACAR-T细胞疗法治疗的病例；4名伴髓外病变（EMD）的病例。 据最新数据显示，中位随访时间为280天（217~459天），ORR达到100%，sCR达到80%。安全性方面，未发生剂量限制性毒性。最常见的治疗相关AE是血液学毒性。患者仅出现1例2级CRS，其余均为1级，未发现ICANS，且没有出现3级及以上的皮肤毒性和指甲变化，在接受治疗后的长期随访中未观察到感染事件发生。 剂量 性别 年龄 ISS stage 高风险基因突变 MM治疗线数 先前BCMACAR-T 最佳响应 1×106/kg F 71 II 否 17 否 sCR F 71 III NA 3 否 sCR M 65 II 是 4 否 VGPR 3×106/ Kg F 65 II 是 7 是 sCR M 41 I NA 6 否 PR M 58 III 是 6 是 VGPR 6×106/kg M 63 II NA 4 否 PR M 68 III 是 14 是 PR F 61 III 是 4 是 VGPR ┃OriCAR-017临床试验患者基线及初步疗效数据 BMS-986393（CC-95266）是BMS研发的GPRC5D靶向的自体CART细胞疗法，目前正处于临床I期阶段。 BMS在ASH2022年会上披露了CC-95266-MM-001（NCT04674813）剂量递增部分（A部分）的中期结果，这是一项1期、首次在人、多中心、开放标签、剂量发现研究。A部分入组了既往接受过≥3种治疗方法的患者，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38疗法，以及干细胞移植（除非不适用），允许纳入先前接受过BCMACART细胞治疗的患者。截至2022年5月24日，共有21名患者入组，17名患者接受了BMS-986393。 安全性方面，11/17（65%）例患者报告了与BMS-986393相关的3/4级治疗突发不良事件；其中，最常见的是中性粒细胞减少症（41%）和血小板减少