依沃西头对头战胜K药，有望成为下一代免疫基石药物

康方生物（09926.HK） 依沃西头对头战胜K药，有望成为下一代免疫基石药物 优于大市 公司研究·海外公司快评医药生物·生物制品投资评级：优于大市（维持） 证券分析师： 张佳博 021-60375487 zhangjiabo@guosen.com.cn 执证编码：S0980523050001 证券分析师： 陈益凌 021-60933167 chenyiling@guosen.com.cn 执证编码：S0980519010002 证券分析师： 陈曦炳 0755-81982939 chenxibing@guosen.com.cn 执证编码：S0980521120001 事项： 2024年9月8日，HARMONi-2临床数据在WCLC年会上发布，康方生物的PD-1xVEGF双抗依沃西在PD-L1(+) NSCLC1L适应症头对头K药达到PFS主要临床终点。国信医药观点： 1）在一线肺癌适应症中，依沃西头对头K药达到显著的PFS优效，并在几乎所有亚组中均达到强阳性，且安全性良好，表明依沃西已经充分展示出了下一代免疫基石药物的潜质； 2）HARMONi-2临床入组患者具备代表性，对照组K药的数据与其历史数据具备可比性。依沃西在临床上表现出区别于PD1单抗与抗VEGF药物联用的有效性与安全性数据，依沃西对比K药获得的PFS优势将有望转化成OS优势； 3）基于优异的国内临床数据，康方生物的合作伙伴Summit已在海外开启HARMONi（EGFRmNSCLC2L）和HARMONi-3（sqNSCLC1L）两项全球多中心3期临床，并计划在2025年开启第三个3期临床HARMONi-7（PD-L1TPS≥50%NSCLC1L），进一步实现依沃西在全球的商业化价值； 4）依沃西已在国内获批EGFRmNSCLC2L适应症，并将参与年底的医保谈判；PD-L1(+)NSCLC1L适应症的上市申请已获CDE受理。依沃西深耕肺癌的多项细分适应症，并且继续拓展其他瘤种。 投资建议：康方生物的依沃西持续验证FIC&BIC潜力，公司与Summit合作持续推进全球的临床。卡度尼利与依沃西已经成功实现了国内的商业化，有望成为重磅品种。公司在研管线丰富，双抗、ADC、单抗等不同分子形态已形成梯队。我们维持公司的盈利预测，预计公司2024-26年的营收为25.54/42.03/64.36亿元，同比增长-43.6%/64.6%/53.1%，归母净利润为-3.34/3.19/14.00亿元，维持“优于大市”评级。 评论： 依沃西在PD-L1(+)NSCLC1L适应症头对头K药取得PFS强阳性结果 在北京时间9月8日晚间举行的WCLC2024全体会议上，康方生物的依沃西（AK112）头对头帕博利珠单抗（K药）一线治疗PD-L1(+)NSCLC的中国ph3注册临床（HARMONi-2/AK112-303）试验结果进行了口头报告。 结果表明，依沃西达到了临床有效性主要终点：mPFS为11.14vs5.82个月，HR=0.51，p<0.0001，证明了依沃西相比K药而言取得了具有临床意义的、统计学显著的PFS获益。亚组分析显示，在几乎所有亚组中，依沃西相比K药而言都能带来与整体人群相似且显著的PFS获益，无论患者PD-L1表达水平（1-49%或≥50%）、组织学类型（鳞癌或非鳞癌）、基线状态（年龄、性别、吸烟史、身体状况）、疾病转移情况（是否脑转移、是否肝转移）；同时，依沃西相比K药而言也能进一步提高ORR、DCR，且DoR显示持久响应特征。安全性分析显示，依沃西的安全性特征与既往研究相似，耐受性良好；免疫相关不良事件（irAEs）与抗血管相关不良事件均可耐受、可管理，单药治疗导致严重不良事件或停药的比例低于K药。 图1：HARMONi-2临床PFS曲线 资料来源：WCLC、公司官网、国信证券经济研究所整理 图2：HARMONi-2临床PFS亚组分析 资料来源：WCLC、公司官网、国信证券经济研究所整理 进一步的亚组分析表明，依沃西在不同PD-L1表达水平的患者中对照K药均获得PFS获益：在PD-L1低表达（TPS1%~49%）的人群中，PFSHR=0.54；在PD-L1高表达（TPS≥50%）的人群中，PFSHR=0.46；根据历史数据，K药单药在PD-L1高表达的人群中的临床获益更为显著，而依沃西在K药的优势人群（PD-L1高表达）中依然取得了明显的生存期获益。并且，在不同的组织学分型中，依沃西同样表现出一致的获益： 在鳞癌（sqNSCLC）中的PFSHR=0.48，在非鳞癌（nsqNSCLC）中的PFSHR=0.54。 图3：HARMONi-2临床核心亚组PFS分析 资料来源：WCLC、公司官网、国信证券经济研究所整理 在取得优异的有效性数据的同时，依沃西并未出现新的安全性事件。与K药相比，依沃西的TRAE、Gr≥3TRAE和sTRAE比例略高（分别为89.8%vs81.9%，29.4%vs15.6%，20.8%vs16.1%），但是因TRAE导致的试验终止或死亡数量并未增加（分别为1.5%vs3.0%，0.5%vs1.0%）。 因为依沃西具有抗VEGF活性，使其在鳞癌中的安全性受到市场关注，结果表明，依沃西在鳞癌患者中的安全性与K药类似：TRAE、Gr≥3TRAE、sTRAE、因TRAE导致的试验终止或死亡比例分别为85.6%vs80.2%，22.2%vs18.7%，18.9%vs18.7%，2.2%vs3.3%，0%vs1.1%。值得注意的是，依沃西入组的鳞癌患者中，有72.2%的患者为中央型，10.0%的患者肿瘤存在空洞、坏死，6.7%的患者肿瘤包裹大血管。试验结果表明，在传统抗VEGF治疗禁忌的患者中，依沃西同样展现出良好的安全性。 图4：HARMONi-2临床安全性数据 资料来源：WCLC、公司官网、国信证券经济研究所整理 在另外两类受到关注的安全性数据中，依沃西表现依然良好。在免疫相关的不良反应（irAE）中，依沃西 vsK药的irAE、Gr≥3irAE和严重的irAE比例分别为29.9%vs28.1%，7.1%vs8.0%和5.6%vs11.1%；两组患者均未出现因irAE死亡的事件，且仅在K药组出现5名（2.5%）因irAE终止治疗的患者。另一方面，依沃西相比K药出现更多的可能的VEGF相关AE（47.7%vs21.1%），以及3级以上的可能的VEGF相关AE（10.2%vs1.0%）；但所有患者均未出现4/5级VEGF相关不良反应，且这些VEGF相关的不良反应多为蛋白尿（31.5%）、高血压（15.7%）、出血（14.7%）等。 图5：HARMONi-2临床免疫相关不良反应、VEGF相关不良反应 资料来源：WCLC、公司官网、国信证券经济研究所整理 K药±含铂双药化疗是驱动基因阴性NSCLC患者的一线标准治疗 驱动基因阴性的NSCLC是肺癌中占比最高的细分适应症，约占中国NSCLC患者的50%（在美国的占比更高），也是K药最为核心的适应症。驱动基因阴性的NSCLC可以根据PD-L1的表达量进一步划分为PD-L1阴性（TPS ＜1%）、PD-L1低表达（TPS1%~49%）和PD-L1高表达（TPS≥50%）；并且可以根据组织学类型划分为鳞癌 （sqNSCLC）和非鳞癌（nsqNSCLC）。在驱动基因阴性的NSCLC全人群（All-comers）中，K药联合含铂双药化疗获批上市，并获指南推荐成为标准治疗；在PD-L1阳性（TPS≥1%）的NSCLC人群中，K药单药获FDA批准上市；但仅在PD-L1高表达（TPS≥50%）的NSCLC人群中，K药单药获指南推荐成为标准治疗。 图6：肺癌分型以及患者占比 资料来源：CSCO、NCCN、国信证券经济研究所整理 一系列的临床试验显示K药单药为PD-L1高表达（TPS≥50%）的NSCLC患者带来显著的临床获益。KEYNOTE-024是一项在PD-L1高表达（TPS≥50%）的NSCLC患者中，一线使用K药单药对比含铂双药化疗的全球多中心3期临床。试验结果显示，K药组vs化疗组的mPFS=10.3vs6.0mo（HR=0.50，p＜0.001），mOS=30.0vs14.2mo（HR=0.63，p=0.002），ORR=44.8%vs27.8%，mDOR=NRvs6.3mo。在PD-L1高表 达（TPS≥50%）的NSCLC患者中，一线使用K药单药对照含铂双药化疗取得了显著的有效性优势。 图7：KEYNOTE-024PFS曲线图8：KEYNOTE-024OS曲线 资料来源：M.Reck,et.al.,NEnglJMed2016;375:1823-33,国信证券经济研究所整理 资料来源：M.Reck,et.al.,JCOVol37,Issue7,国信证券经济研究所整理 KEYNOTE-042是一项在PD-L1表达（TPS≥1%）的NSCLC患者中，一线使用K药单药对比含铂双药化疗的全球多中心3期临床。在PD-L1不同表达水平的患者中（TPS≥1%/≥50%/1%~49%），K药组vs化疗组的mPFS分别为5.4vs6.5/7.1vs6.4/未公布mo；K药组vs化疗组的mOS分别为16.7vs12.1/20.0 vs12.2/13.4vs12.1mo。 KEYNOTE-042ChinaStudy报道了KEYNOTE-042临床在中国入组的患者数据，在PD-L1不同表达水平的患者中（TPS≥1%/≥50%/1%~49%），K药组vs化疗组的mPFS分别为6.3vs6.7/8.3vs6.5/未公布mo；K药组vs化疗组的mOS分别为20.2vs13.5/24.5vs13.8/18.6vs10.4mo。 试验结果表明，K药单药能够为PD-L1表达的NSCLC患者带来获益；并且，K药在PD-L1高表达的患者中带来的临床获益好于PD-L1低表达的患者。 图9：KEYNOTE-042PFS曲线（PD-L1TPS≥1%）图10：KEYNOTE-042PFS曲线（PD-L1TPS≥50%） 资料来源：T.Mok.,et.al.,Lancet2019:393:1819-30,国信证券经济研究所整理 资料来源：T.Mok.,et.al.,Lancet2019:393:1819-30,国信证券经济研究所整理 对比KEYNOTE-024、KEYNOTE-042等临床试验，HARMONi-2临床的入组患者人群具备代表性。HARMONi-2入组的人群中，TPS≥50%的患者占比为42%，TPS1%~49%的患者占比为58%；鳞癌占比为46%，非鳞癌占比为55%，与真实世界的情况较为接近。并且，在试验中作为对照组的K药的有效性数据与历史数据比较也同样具备可比性。 表1：各临床试验入组患者基线横向对比 临床试验 HARMONi-2 KEYNOTE-024 KEYNOTE-042 KEYNOTE-042China 试验药品 依沃西vsK药 K药vs含铂双药化疗 K药vs含铂双药化疗 K药vs含铂双药化疗 入排标准 PD-L1TPS≥1% PD-L1TPS≥50% PD-L1TPS≥1% PD-L1TPS≥1% 患者人数 398 305 1274 262 PD-L1表达量TPS≥50% 42% 100% 47% 56% TPS1%~49% 58% 0% 53% 44% 组织学分型鳞癌 46% 19% 39% 56% 非鳞癌 55% 81% 61% 44% ECOG评分0 13% 35% 31% 23% 1 87% 65% 69% 77% 阶段IIIB/C 8% 13% IV 92% 87% 资料来源：公司官网、药品说明书、国信证券经济研究所整理 表2：各临床试验中K药的数据横向对比 临床试验 HARMONi-2 KEYNOTE-024 KEYNOTE-042 KEYNOTE-042China 试验药品 依沃西vsK药 K药vs含铂双药化疗 K