创新药周报：礼来32亿美元收购Morphic，关注自免小分子抑制剂进展

证券研究报告 创新药周报20240714： 礼来32亿美元收购Morphic，关注自免小分子抑制剂进展 2024-7-14 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 炎症性肠病（IBD） 证券研究报告 炎症性肠病（IBD）是一组涉及消化道组织的长期/慢性炎症疾病。IBD的两种主要类型包括：溃疡性结肠炎（UC），表现为在结肠和直肠表层覆膜引起炎症和溃 疡；以及克罗恩病（CD），表现为通常会累及消化道深层的消化道内膜发炎。克罗恩病可累及消化道的任何部位，但最常累及小肠（80%）。 IBD确切病因尚不清楚，其发病被认为是遗传、免疫、饮食、肠道菌群等多种因素共同作用的结果，通常表现为腹泻、直肠出血、腹痛、疲劳和体重减轻。病因复杂与临床症状缺乏特异性使IBD的诊断较为困难，易与其他肠道疾病混淆，漏诊和误诊率较高。 在部分人群中，IBD仅引起轻度疾病，但有时IBD可能引起危及生命的并发症。通常与IBD发作平行的并发症包括周围性关节炎、巩膜外层炎、结节性红斑等；与IBD关系确切，但与IBD活动性无关的疾病包括强制性脊柱炎、葡萄膜炎、坏疽性脓皮肤病及原发性硬化性胆管炎等。除此之外，IBD还可能引发结肠癌、肠梗阻、中毒性巨结肠、结肠穿孔等疾病。 全球范围内，IBD在北美、欧洲等西方发达国家的发病及患病率较高，可达29.3/10万人。一项根据2019年全球疾病负担数据库的调查显示，1990至2019年我国 IBD标化发病率从1.47/10万人上升到3.01/10万人。 ┃IBD发病机制 ┃1990-2019我国IBD疾病负担（1/10万） 资料来源：默沙东诊疗手册，MayoClinic，包云丽等《1990—2019年中国炎症性肠病疾病负担及 •治疗IBD的目的是减少诱发体征和症状的炎症。最好的情况下，这不仅可以导致症状缓解，还可以导致长期缓解和并发症风险降低。治疗轻、中度IBD的第一步 通常是采用抗炎药，例如氨基水杨酸酯（ASA），也可通过限时的皮质类固醇疗程来诱导缓解，达到抗炎和免疫抑制的作用。此外，还可以使用免疫调节药物 （i.e硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等）、生物制剂（抗细胞因子药物）、小分子制剂（i.eJanus激酶抑制剂、S1P受体调节剂）等药物。 •然而，仅有10%-15%的IBD患者能通过使用现有疗法达到病情缓解，80%的患者会慢性复发，20%~30%患者在多次复发后不得不进行手术治疗，切除部分肠道，导致生活质量受到严重影响。因此，目前IBD患者仍有着巨大的未满足临床需求。 ┃IBD治疗方案 资料来源：HiroshiNakaseetal.,Evidence-basedclinicalpracticeguidelinesforinflammatory •自1998年TNF-α抑制剂英夫利西单抗获批以来，生物制剂一直被用于IBD治疗。发展至今，治疗IBD的生物制剂靶点繁多，有针对不同促炎蛋白的mAbs，如TNF-α、IL-12/23以及整合素。目前尚无共识指导如何就IBD治疗合理选择生物制剂，主要因为缺乏比较生物制剂疗效和安全性的头对头的随机对照试验研究，更缺乏对生物制剂疗效预测因素的研究。主要治疗靶点包括： •TNF-α：IBD的发生会最终导致黏膜免疫反应异常并损害肠上皮屏障功能，TNF-α是肠上皮细胞免疫反应的核心细胞因子，因此阻断TNF与其受体的相互作用可抑制炎症反应通路。目前获批药物有英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗。 •IL-12和IL-23：在维持肠道固有免疫的平衡及肠道稳态方面发挥重要作用。在IBD发病过程中，树突状细胞和巨噬细胞等在肠道微生物的刺激下产生过多的IL-12/23，激活固有免疫细胞，引发肠道的固有免疫反应，并最终诱发IBD的早期炎症反应。靶向IL-12/23的获批药物有乌司奴单抗。 •整合素：一种跨膜蛋白，能使细胞粘附在周围环境中，并在细胞信号传导中发挥作用。研究发现，有三种不同的整合素亚基与白细胞迁移到消化道有关，α2β2、α4β1、α4β7。整合素阻断剂专门用于阻止白细胞上的这些亚基与消化道血管上的黏膜地址素细胞粘附分子1(MAdCAM-1)受体结合，防止白细胞迁移到消化道，从而将炎症降至最低。目前获批的整合素药物有维得利珠单抗。 ┃FDA批准用于IBD治疗的生物制剂 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载5 资料来源：JanMarsaletal.,ManagementofNon-responseandLossofResponsetoAnti-tumorNecrosisFactorTherapyinInflammatoryBowelDisease，胡品津《生物制剂治疗成人炎症性肠病：合理选择和转换》，华创证券 MorphicTherapeutics是一家专注于口服整合素疗法的生物制药公司，致力于治疗严重的慢性疾病，包括自免疾病、心血管疾病、代谢性疾病、纤维化和癌症。 Morphic的专利MInT技术平台拥有对整合素动力学及其基础结构生物学的专业理解和分析能力。公司利用MInT技术平台与整合素研究的原创领导者Springer实验室合作，旨在共同进行整合素分子发现，并推进至Morphic在研管线。整合素是由一个α亚基和一个β亚基组成的异二聚体。人类有18种不同的α亚基和8种不同的β亚基。通过组合一共产生了24种已知的人类整合素，它们都是Morphic平台的潜在靶标。 Morphic的核心产品为口服整合素抑制剂MORF-057（靶向α4β7），目前正在就IBD治疗开展临床研究。此外，公司管线中还有三款处于早研阶段的整合素疗法，分别为下一代α4β7抑制剂、α5β1抑制剂（MORFSMI）以及αvβ8抑制剂（MORF-088）。 7月9日，礼来宣布以约32亿美元收购Morphic，并获得MORF-057的权益。根据公司发表的收购新闻稿，目前MORF-057正在开展两项治疗UC的II期临床、一项治疗CD的II期临床。这次收购有望扩展礼来的免疫学管线。 ┃Morphic在研管线┃MORF-057效果总结 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载6 资料来源：Morphic《DeliveringANewGenerationOfIntegrin Medicines》，华创证券 去年4月，Morphic公布了MORF-057于EMERALD-1临床试验主要队列的积极顶线数据。EMERALD-1是一项开放标签、单臂IIa期试验，共招募了35名中重度 UC患者。结果显示，EMERALD-1达到了主要终点，并在次要指标和探索性指标方面取得了有临床意义的改善。 从基线到第12周，患者的平均Robarts病理指数（RHI）显著下降6.4分（p=0.0019）。在预定的次要终点中，患者的改良Mayo内镜评分（mMCS）从基线到第 12周也降低了2.3分，25.7%的患者实现了mMCS临床缓解，45.7%的患者获得了mMCS临床应答。 PK/PD评估证实了健康志愿者研究中的结果，显示药物的中位α4β7受体占用率（RO）>99%，且这种RO饱和度在治疗早期就已实现，并可持续到第12周。 MORF-057的耐受性良好，未观察到任何安全信号。没有出现严重的治疗相关不良事件（TEAEs），仅有的两例3级TEAEs是UC恶化，与疾病相符。最常见的TEAE为尿毒症加重（11.4%）和贫血（8.6%）。三分之一的IBD患者会出现贫血，在EMERALD-1中，所有贫血都发生在基线时贫血的患者身上，他们在研究中将继续服用铁补充剂。 ┃MORF-057治疗UC疗效（EMERALD-1试验）┃α4β7受体占用率（%） EMERALD-2（MORF-057-202）是MORF-057的一项全球性IIb期随机、双盲、安慰剂对照试验，目前正在招募中重度UC患者。EMERALD-2研究中的患者将随机接受每日两次200mgMORF-057、100mgMORF-057、每日一次MORF-057或安慰剂治疗。在为期12周的诱导阶段后，所有患者将接受40周的MORF-057维持治疗。 EMERALD-2的主要终点是临床缓解率，以12周时的mMCS来衡量。EMERALD-2还将根据mMCS以及组织学、药代动力学、药效学指标和安全性参数测量几个次要和探索性终点。 公司预计将于2025年上半年报告EMERALD-2的结果。 MORF-057治疗CD的GARNETII期试验也正在进行中，预计该研究将于2024年上半年招募首批患者。 GARNET研究将对三组共210名患者进行评估，每组70名患者，分别接受每日两次200mgMORF-057、100mgMORF-057治疗或安慰剂治疗。 GARNET研究的主要终点是根据简化克罗恩病内镜下评分(SES-CD)确定 的第14周内镜反应（>=50%减少）参与者的比例。 ┃ MORF-057治疗中重度UC的IIb期试验设计 ┃MORF-057治疗CD的II期试验设计 目前，Morphic的α5β1整合素抑制剂正在进行肺动脉高压治疗的研究。在临床前研究中，α5β1抑制可能驱动多个独立的过程，包括逆转肺血管重塑、直接防止 右心室纤维化、提高心肌细胞效率等。此外，α5β1整合素抑制剂有别于TGF-β家族抑制剂，对患者的心脏输出量也有改善作用。 Morphic的αvβ8整合素抑制剂MORF-088目前正在开发用于骨髓纤维化（MF）和肿瘤免疫相关的治疗。MF具有多机制病因（包括TGF-β），是罕见病中的大适应症，仅Jakafi(ruxolitinib）一款药物的MF销售额就达10亿美元。目前，除异体造血干细胞移植外，MF无改变疾病的疗法。目前MF的标准疗法有多种缺陷，包括毒性（贫血和血小板减少）、随着时间产生不耐受或抗药性、无法改变疾病等。αvβ8作为人类骨髓中形成TGF-β的主要整合素，是治疗MF的潜在靶点。在体内抑制αvβ8可使巨核细胞增多，成骨细胞减少，表明受试者的骨髓龛变得更为健康，此外，使用αvβ8Smi还有可能增加血小板计数。 ┃α5β1抑制剂治疗肺动脉高压动物试验结果┃αvβ8抑制剂使骨髓龛变得更为健康 整合素抑制剂竞争格局 证券研究报告 目前，α4β7靶点已有Takeda公司的维得利珠单抗获批上市。除此之外，在自免适应症上，Morphic的MORF-057与吉利德的GS-1427、Protagonist公司的PN- 943和PTG-100进度均处于II期临床阶段。 Morphic的αvβ8及α5β1抑制剂均处在临床前研发阶段。目前，辉瑞已有一款αvβ8抑制剂进入临床，Corbus的CRB-601也已申报临床；此外，包括迈威生物、百奥泰、Morphic在内，共有7个临床前αvβ8抑制剂在研。而α5β1靶点的竞争格局良好，一共只有2款药物处于临床前的研发阶段。 靶点 药物名称 公司 适应症 全球阶段 α4β7 维得利珠单抗 TakedaPharmaceuticals CD；UC；结肠袋炎；原发性硬化性胆管炎；移植物抗宿主病；黑色素瘤等 批准上市 ABBV