创新药周报：AD领域进展不断，关注抗体+小分子

www.hczq.com 创新药周报20221204： AD领域进展不断，关注抗体+小分子 @2021华创版权所有 华创证券医药团队 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 阿尔兹海默病（Alzheimer）是老年期痴呆最主要的类型，表现为记忆减退、词不达意、思维混乱、判断力下降等脑功能异常和性格行为改变等，严重影响日常生活。年龄越大，患病风险越大。该病病因复杂，目前仍未阐明其致病机制，主流假说包括β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积导致神经元病变。 根据《世界阿尔兹海默病报告2021》，全球有约5500万阿尔兹海默病患者，随着人口增加及老龄化成都提升，预计2030年将达到7800万。目前阿尔兹海默病的诊断存在巨大的困难，全球75%的患者未被确诊，合计约4100万人。 目前阿尔兹海默病治疗手段有限。2021年6月，FDA加速批准Biogen单抗药物aducanumab上市，用于治疗阿尔兹海默病源性轻度认知障碍（MCI），成为该领域近20年来首个获批的新药。 ┃阿尔兹海默病患者大脑病变 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。3 资料来源：Alzheimer’sAssociation，卫健委，国际阿尔兹海 默病协会《世界阿尔兹海默病报告2021》，华创证券 Lecanemab是Biogen和卫材公司共同研发的阿尔兹海默病新药，是一种人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，能够选择性结合可溶性Aβ聚集体，对Aβ原纤维的选择性超过对Aβ单体的选择性1000倍（对Aβ的亲和力低），也优于对不可溶性的Aβ纤维的亲和性超过(10×)6-10，能够启动小胶质细胞介导的针对Aβ原纤维和淀粉样斑块的清除。 卫材开展了多项临床研究以评估Lecanemab在不同阶段的阿尔兹海默病患者中的疗效和安全性。此前开展的概念验证临床IIb期研究 Study201展现出积极的临床获益，并进一步确定了最佳剂量、临床终点，在此基础上卫材开展了临床III期研究ClarityAD。 ┃Lecanemab的亲和性┃Lecanemab临床试验 ClarityAD是一项无剂量滴定的简单随机、双盲、平行组设计临床III期研究，旨在确定Lecanemab的疗效和安全性。其主要终点为阿尔兹海默病的临床评估金标准CDR-SB。此外，该临床研究还对临床（认知、功能、QoL）、生物标志物（A/T/N/+）和安全性结果进行了综合评估。 该临床研究共入组1795名阿尔兹海默病源性轻度认知障碍（MCI）及轻度阿尔兹海默病患者，经正电子断层发射断层扫描（PET）或脑脊液证据确诊。患者按照1:1的比例被随机分配至治疗组和安慰剂组，接受10mg/kg每两周一次的静脉注射，为期18个月。主要终点为18个月后CDR-SB评分较基线变化，次要终点为PET检测的淀粉样蛋白负荷变化和ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS-MCI-ADL量表评分变化。 ┃ClarityAD试验设计 试验结果显示，Lecanemab达到了所有主要终点和次要终点，与安慰剂组相比，治疗组在6个月开始相比基线变化具有显著性差异（均P<0.001）。CDR-SB：下降27%（差异：-0.45；P=0.0005）；淀粉样蛋白PET：3个月时大脑淀粉样蛋白负荷减少（差异：-59.1Centiloids）；ADAS-Cog14：减缓认知能力下降26%；ADCOMS：减缓疾病进展24%；ADCSMCI-ADL：减缓功能下降37%。 安全性方面：Lecanemab总体耐受性良好，最常见的不良事件是输液相关反应、ARIA-H、ARIA-E和头痛。其中ARIA发病率在预期范围内，有症状的ARIA发生率较低。ARIA-E的发生率分别为12.6%vs1.7%，有症状的ARIA-E为2.8%vs0.0%。ARIA-E最常发生在治疗的前3个月内（71%），并在4个月内得到缓解（81%）。ARIA-H（ARIA脑微出血、脑大出血和浅表铁质沉着症）发生率分别为17.3%vs9.0%，有症状的ARIA-H分别为0.7%vs0.2%。 ┃ClarityAD主要终点数据┃ClarityAD安全性数据 Donanemab是礼来研发的阿尔兹海默病新药，是一款靶向AβN3pG的单抗药物，适应症为早期症状性阿尔茨海默病，包括阿尔茨海默病所致的轻度认知障碍以及轻度阿尔茨海默病。该药物获得了FDA授予的突破性疗法认定，在临床II期研究中达到主要终点并启动滚动上市申请，2022年6月在中国获批临床试验。 11月30日，礼来公布了Donanemab临床III期研究TRAILLAZER-ALZ4数据，该研究达到了6个月分析的所有主要和次要终点。这是一项多中心、随机、开放标签的3期临床研究，招募了148名年龄在50岁至85岁之间的早期症状性AD患者，接受每四周一次静脉输注Donanemab和Aduhelm共18个月。在6、12或18个月进行检测。 试验结果显示，在6个月时，37.9%的Donanemab治疗组患者（25/66）实现了大脑淀粉样蛋白斑块清除（定义为大脑淀粉样斑块达到<24.1Centiloids），而Aduhelm治疗组则为1.6%（1/64）；在中度tau亚组中，治疗组38.5%患者（10/26）在6个月后达到了大脑淀粉样蛋白清除，而Aduhelm治疗组则为3.8% （1/26）。关键次要终点方面，Donanemab治疗6个月时大脑淀粉样蛋白水平与基线相比降低了65.2%，而Aduhelm组为17.0%。安全性结果与之前发表的研究一致，ARIA是两组中最常见的TEAE。在Aduhelm组中，总ARIA的发生率为26.1%，有症状的为4.3%。在Donanemab组中，总ARIA的发生率为25.4%，有症状的为2.8%。 ┃TRAILLAZER-ALZ4试验设计 12月1日，AnavexLifeSciences宣布其在研产品ANAVEX®2-73(blarcamesine)临床IIb/III研究ANAVEX®2-73-AD-004达到终点，用于治疗阿尔茨海默病症引起的轻度认知障碍。该药物是一种口服的小分子sigma-1受体（SIGMAR1）激活剂，此前研究表明，其能够恢复神经细胞稳态和促进神经可塑性。 ANAVEX®2-73-AD-004是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的509名患者的临床IIb/III研究，共纳入509名早期AD患者，按照1:1:1比例随机纳入中剂量或高剂量ANAVEX™2-73组或安慰剂组，接受48周治疗。研究主要终点为ADAS-Cog和ADCS-ADL相比基线的改善，关键次要终点为CSR-SB。 ANAVEX®2-73治疗组的阿尔茨海默病患者获得明显改善。与安慰剂组相比，ANAVEX®2-73治疗组患者从基线到治疗结束时ADAS-Cog评分变化为-0.50分，Oddratio=1.84（p=0.015）；经过ANAVEX®2-73治疗改善认知的患者，平均ADAS-Cog认知得分降低4.03分；ANAVEX®2-73治疗组ADCS-ADL评分相比基线 +3.5分，Oddratio=2.67（p=0.0025）。这些结果表明接受治疗的患者相比基线认知和功能方面获得显著的具有临床意义的改善。关与安慰剂相比，ANAVEX®2-73治疗还达到了临床痴呆症评分量表（CDR-SB）评估的认知和功能临床下降减少的次要终点，平均得分变化差异为-0.42分（p=0.040）。 ANAVEX®2-73总体安全且耐受性良好。在治疗组和安慰剂组中治疗紧急不良事件（TEAE）的发生率相似，头晕是最常见的TEAE。发生率≥7.5%的TEAE主要为轻度或中度。两组中未观察到生命体征、实验室检测值和心电图参数的临床显著变化。研究中的安全性结果与ANAVEX®2-73的已知安全性一致。 ┃ANAVEX®2-73作用机制┃ANAVEX®2-73-AD-004试验设计 国内药企也在AD治疗领域有所布局。2019年11月，NMPA有条件批准绿谷药业研发的甘露特钠（GV-971）上市，其通过调控脑肠轴治疗AD。2021年3月10日，恒瑞医药SHR-1707治疗AD的临床试验申请获得NMPA的默示许可，SHR-1707为国内首个申报临床的Aβ抗体。目前国内包括海正药业、东阳光药业等也都加入了AD的研发行列。 ┃国内AD药物研发格局 药物名称 靶点 研发公司 研发阶段 SodiumOligomannurarate(甘露特钠) APP 绿谷制药 批准上市 Masitinibmesylate KIT/PDGFR/FGFR3 博济医药 III期 Octahydroaminoacridinesuccinate(琥珀八氢氨吖啶) AChE/BChE 长春华洋 III期 AD-35 AChE/APP 海正药业 II期 Phenchlobenpyrrone(芬克罗酮) VDCCs/GlyR 施普瑞生物 II期 L-clausenamide(左黄皮酰胺) APP 福安药业 II期 Fluoropezil(氟诺哌齐) AChE 康缘药业 II期 HHT-201 / 华汇拓医药/华海药业 I期 SHR-1707 Aβ 恒瑞医药 I期 HEC-30654AcOH 5-HT6 东阳光药业 I期 Pidazone(哌哒甲酮) / 华南新药创制中心 I期 MecripyrineHydrochloride(盐酸美可比林) AChE/TAU 欧威医药/先声药业/益诺依生物 I期 50561 PAK4 卓凯生物 I期 资料来源：CDE，Clinicaltrials，华创证券 2021年6月29日，先声药业宣布与德国Vivoryon公司达成合作，在大中华区开发和商业化靶向神经毒性淀粉样蛋白N3pE(pGlu-Aβ)的AD治疗药物。 先声与Vivoryon合作在大中华区开发及商业化两个产品：一款为靶向N3pE的小分子药物Varoglutamstat，是一种谷氨酰基环化酶（QPCT）抑制剂，可降低N3pE的产生。另一款为靶向N3pE的单克隆抗体，与礼来的Donanemab作用机制一致。 口服小分子药物的治疗优势，使得Varoglutamstat可在未来AD的单药及联合用药领域有巨大的治疗潜力。 在中枢神经系统疾病治疗领域，先声药业管线不断拓展。脑卒中新药先必新在进入医保后业绩喜人，Y-2舌下片、SIM-307、SIM-339靶点差异化布局，均为临床在研脑卒中治疗新药。此次合作标志着先声药业在中枢神经治疗领域将拓展至更复杂的神经退行性疾病，布局更加全面。 ┃先声药业神经系统在研管线 药物名称 靶点/机制 适应症 合作方 进度 依达拉奉右莰醇（先必新） 自由基和炎症细胞因子 急性缺血性卒中 已上市 先必新舌下片 自由基和炎症细胞因子 急性缺血性脑卒中 NeuronDawn III期 SIM-307 AQP4 脑卒中引起的脑水肿 Aeromics I期 SIM-339 DAPK1 缺血性卒中 PrimaryPeptides 美国I期完成 Varoglutamstat N3pE-Aβ 阿尔兹海默病 Vivoryon II期 PBD-C06 N3pE-Aβ 阿尔兹海默病 Vivoryon 临床前 SIM0419（PSD-95） 脑卒中等 临床前 资料来源：先声药业官网，Vivoryon官网，华创证券 ┃Varoglutamstat作用机制 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 本周创新药企涨跌幅 涨幅前5分别为： 云顶新耀-B（+33.33%）华领医药-B（+30.00%）和黄医药（+29.15%）和黄中国医药科技（+26.05%）亚盛医药-B（+25.30%）跌幅前5分别