创新药周报：武田引进TYK2抑制剂，关注自免新重磅

www.hczq.com 创新药周报20221218： 武田引进TYK2抑制剂，关注自免新重磅 @2021华创版权所有 华创证券医药团队 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 TYK2：自身免疫病潜在重磅靶点 TYK2（tyrosinekinase2）是一种重要的信号转导激酶，能够介导免疫信号传导，在适应性和先天免疫细胞中发挥重要调控作用。TYK2能够催化多种细胞因子受体下游STAT蛋白的磷酸化和活化，包括IL-23，IL-12和IFN-α/β。此前的遗传学研究表明，导致TYK2激酶活性降低的突变对多种自身免疫和炎症性疾病具有保护作用，抑制TYK2能够通过抑制IL-23/Th17/Th22来治疗银屑病。 TYK2主要通过和JAK1或JAK2形成二聚体来传导下游信号。此前已有多款JAK抑制剂上市，用于自身免疫疾病的治疗，然而由于JAK1-3处于多种细胞因子的下游，因此此前的JAK抑制剂存在比较严重的安全性问题，被FDA给予黑框警告，而通过抑制TYK2有望避免这些问题。 选择性TYK2抑制剂的开发难度大，主要是由于JAK家族各成员的激酶催化域结构非常接近，难以避免对其他JAK激酶的抑制。变构抑制剂的出现解决了这个问题，通过靶向TYK2的“假激酶”调控域JH2能够选择性地抑制TYK2，而不影响其他JAK激酶活性。 ┃JAK家族转导的不同细胞因子信号通路┃TYK2的作用机制 武田收购TYK2变构抑制剂NDI-034858 12月13日，武田宣布将从NimbusTherapeutics收购TYK2变构抑制剂NDI-034858，预付款为40亿美元，并将在实现40亿美元和50亿美 元的年净销售额后，分别支付两笔10亿美元的里程碑付款。 NDI-034858是由NimbusTherapeutics开发的一种变构TYK2抑制剂，正在开展多项临床研究评估其在多种自身免疫性疾病中的疗效。在临床前研究中，NDI-034858表现出极强的选择性，优于此前已获批上市的Deucravacitinib。在临床I期研究中，NDI-034858耐受性良好，有望每日一次口服给药。 ┃NDI-034858高选择性抑制TYK2 Nimus公司于11月30日宣布了一项IIb期临床试验的积极顶线结果，该试验评估了NDI-034858在中重度斑块状银屑病患者中的疗效。这是 一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究，入组患者接受每天口服一次的四种剂量的NDI-034858治疗。 试验结果显示，在给药的259名患者中NDI-034858达到了研究的主要疗效终点，即在第12周时与安慰剂相比达到PASI-75（银屑病面积和严重程度指数评估的皮肤病变相比基线改善75%以上）的患者比例在统计学上显着更高，其他终点也全部达到。NDI-034858的安全性与其他领先的变构TYK2抑制剂一致。公司计划在即将举行的医学会议上展示该试验的数据。 除银屑病外，Nimbus正在开展的活动性银屑病关节炎的临床IIb期试验，并将于2023年启动银屑病的III期研究，未来计划在其他自身免疫适应症，例如炎症性肠病（IBD）和系统性红斑狼疮中探索该药物的疗效。 Deucravacitinib是BMS研发的TYK2变构抑制剂，能够高效且高选择性地靶向TYK2。2022年9月，FDA批准deucravacitinib用于治疗适合 系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者。 Deucravacitinib通过结合TYK2的激酶调控域JH2高选择性地抑制TYK2，与此前的其他JAK家族激酶抑制剂作用机制有显著差别，对TYK2激酶催化域及JAK1-3的抑制活性低，因此有望避免JAK相关的安全性问题。 ┃Deucravacitinib选择性抑制TYK2激酶调控域 该药物的获批是基于两项关键III期临床研究PEOTYKPSO-1和PEOTYKPSO-2，这是两项为期52周的国际多中心、随机、双盲、安慰剂和阳性对照的临床研究，评估了每日一次口服6mgdeucravacitinib相比安慰剂及Otelza在治疗中重度斑块状银屑病患者时的疗效和安全性。其中POETYKPSO-2还包括24周后随机停药和再治疗阶段。两项临床分别纳入664名和1020名患者，共同主要研究终点均为与安慰剂相比，在第16周达到PASI75和sPGA0/1（静态医生总体评估评分0或1分）的患者比例。关键次要研究终点包括与Otezla相比，在第16周和第24周达到PASI75、PASI90和sPGA0/1的患者比例。 ┃PEOTYKPSO-1和PEOTYKPSO-2临床试验设计 两项关键临床III期研究均达到主要及多项次要终点。· 在第16周达到PASI75的患者比例在deucravacitinib组为58%和53%，而安慰剂组为13%和9%(均P<0.0001)，apremilast组为35%(P<0.0001)和40%(P=0.0004)；第24周达到PASI75的患者比例在deucravacitinib组为69%和58%，apremilast组为38%和38%(均P<0.0001)； 第16周达到sPGA0/1的患者比例在deucravacitinib组为54%和50%，而安慰剂组为7%和9%(均P<0.0001)，apremilast组为32%和34%(均P<0.0001)；第24周时达到sPGA0/1的患者比例在deucravacitinib组为59%和49%，apremilast组为31%和30%(两者都为P<0.0001)。 安全性方面，Deucravacitinib耐受性良好，未出现JAK抑制剂特征性的不良反应。Deucravacitinib组最常见的不良事件是上呼吸道感染、血肌酸磷酸激酶升高、单纯疱疹、口腔溃疡、毛囊炎和痤疮。16周治疗期间，29%接受 ┃PEOTYKPSO-1和PEOTYKPSO-2有效性及安全性数据 deucravacitinib治疗的患者发生感染，而安慰剂组为22%。大部分为非严重感染，严重程度为轻度至中度，且未导 致deucravacitinib停药。分别有5名deucravacitinib组患者和2名安慰剂组患者报告了严重感染。 VTX958是VentyxBiosciences研发的TYK2变构抑制剂。临床前试验结果显示，VTX958具有比Deucravacitinib更强的针对TYK2的抑制能 力和选择性。在临床I期试验中，VTX958在所有剂量组中均具有良好的耐受性，并显示出剂量依赖性的药效学作用。 VTX958目前处于临床II期阶段。SERENITY试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围的临床II期试验，旨在评估VTX958在中度至重度斑块状银屑病患者中的安全性和有效性。该试验将招募大约200名患者，并随机分配至四种不同的VTX958剂量组或安慰剂组，接受为期16周的双盲治疗。主要疗效终点为第16周达到PASI-75的受试者比例。公司已于12月1日完成第一位患者给药，顶线数据预计将于2023年第四季度公布。 除了SERENITY试验外，Ventyx还有望在今年年底前启动另外两项VTX958在银屑病关节炎和克罗恩病中的临床II期试验。 ┃VTX958对JAK家族激酶的抑制能力 ICP-332是诺诚健华研发的新型口服TYK2抑制剂，对TYK2具有强效抑制活性，对JAK2的选择性高达约400倍，可降低因JAK2抑制所致 贫血不良反应。ICP-332将用于治疗银屑病、特应性皮炎等T细胞相关免疫性疾病。 诺诚健华在临床I期试验中进行了ICP-332单剂量爬坡(5~320mg)和多剂量爬坡(40~160mgQD，连续给药14天）。试验结果显示，ICP-332在5mg~320mg范围内PK与剂量成比例增加；安全且耐受性好,血小板和血红蛋白无明显下降；无药物蓄积，并未观察到明显的食物效应。 诺诚健华正在开展ICP-332用于银屑病和特应性皮炎的临床II期研究。 ┃ICP-332对JAK家族激酶的抑制能力┃ICP-332临床I期试验结果 ICP-488是诺诚健华研发的一种强效的高选择性TYK2变构抑制剂，将开发用于治疗银屑病和炎症性肠病（IBD）等免疫炎症性疾病。 2022年8月2日，诺诚健华在中国完成首例受试者给药。 ICP-488通过高度特异性结合TYK2JH2假激酶结构域，阻断IL-23、IL-12和I型干扰素等炎性细胞因子的信号转导，从而抑制自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过程。 此前的临床前研究表明，ICP-488具备良好的ADME与安全性，无JAK1-3反应；与其他JAK家族抑制剂相较，有可能在安全性方面显示出显著优势。 ┃ICP-488对JAK家族激酶的抑制能力┃ICP-332临床前试验结果 全球处于临床阶段的TYK2抑制剂 药物名称 研发公司 治疗领域/适应症 全球最高研发状态 中国最高研发状态 Deucravacitinib BMS 银屑病、系统性红斑狼疮、银屑病关节炎、克罗恩病 批准上市 申请上市 NDI-034858 Nimbus&Takeda 银屑病关节炎、银屑病 临床二期 无申报 ESK-001 AlumisInc 银屑病 临床二期 无申报 VTX-958 VentyxBiosciencesInc 斑块银屑病 临床二期 无申报 Ropsacitinib 辉瑞 化脓性汗腺炎、溃疡性结肠炎、银屑病 临床二期 临床一期 ICP-332 诺诚健华 特应性皮炎、银屑病 临床一期 临床一期 ICP-488 诺诚健华 斑块银屑病、银屑病 临床一期 临床一期 BGB-23339 百济神州 斑块银屑病 临床一期 临床一期 GLPG-3667 GileadSciencesInc 银屑病 临床一期 无申报 ABBV-712 艾伯维 银屑病 临床一期 无申报 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 本周创新药企涨跌幅 涨幅前5分别为： 万春药业（+273.77%）拓臻生物（+24.23%）前沿生物-U（+12.92%）君实生物-B（+11.37%）君实生物-U（+9.33%）跌幅前5分别为： 三叶草生物-B（-22.74%）开拓药业-B（-20.50%）创胜集团-B（-17.47%）药明巨诺-B（-17.15%）再鼎医药-SB（-14.81%） 300 273.8 250 200 150 100 50 0 (50) 14.813.511.811.510.59.58.5 22.720.517.517.2 7.97.86.15.95.95.55.45.35.34.94.94.94.84.54.23.73.53.43.33.02.42.42.32.12.11.91.91.80.90.60.3 0.00.00.20.20.30.40.71.01.21.21.31.31.71.71.71.71.81.92.42.52.83.23.44.14.7 24.2 5.06.57.77.88.19.311.412.9 -H -N -N -H -U -H -H -H -N -H 三开创巨再亘欧天乐加腾再海汉德和科金云首康永传盟翰艾亚嘉迈华三迪北康恒微益荣凯东康神和联信亚艾荣中百百兆百和中康康贝康和诺诺圣泽石百基迈先瑞歌天君君前拓万叶拓胜诺鼎喜康境普科盛鼎创霖琪誉济斯顶药希泰奇科森力虹和威领生哲海乃瑞芯方昌因曜诺州黄拓达盛迪昌生济奥科济黄国希方达宁铂诚诚诺璟药济石博声科礼演实实沿臻春 草维思 视 瑞诺斯 国康德亚细 健成胞 泰抗诺 体 杰健健 -U -H 瑞华华 Biotech公司最新市值（亿元） 2000 18001726 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 664 579 483 445430 391 315303 259242225212 1