创新药周报：两款BTKi治疗MS取得积极进展，关注小分子药物治疗自免潜力

证券研究报告 创新药周报20240908： 两款BTKi治疗MS取得积极进展，关注小分子药物治疗自免潜力 2024-9-8 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 BTK抑制剂 证券研究报告 BTK是治疗血液瘤的成熟靶点。BTK又称酪氨酸蛋白激酶，是一种调节B细胞发育和活化的酶,在B细胞淋巴瘤中发挥关键致病作用，抑制BTK活性可阻断BCR下游信号通路活化，造成B细胞黏附和迁移受阻，最终导致B细胞淋巴瘤的缩小或消失。因此，BTKi很早就被确定为治疗B细胞淋巴瘤的有效靶点，目前海内外获批上市的7款BTKi的全部获批适应症均为血液瘤，包括CLL/SLL、MCL、MZL等。 自免疾病治疗有望成为BTKi的第二增长点。除了调控B细胞及BCR信号通路外，BTK也参与先天性免疫系统髓系细胞（如巨噬细胞和小胶质细胞）的活化，可以在FcεR及FcγR信号通路下游调控免疫细胞信号传导。因此，BTKi具备治疗多种B细胞相关的自免疾病的潜力，包括原发性免疫性血小板减少症（ITP）、系统性红斑狼疮（SLE）以及多发性硬化（MS）等。BTK对BCR和FcγR的双重抑制作用可能会同时减轻MS的疾病活动和残疾进展。 ┃BTK调控信号通路及对应潜在适应症┃BTKi作用机制 BTK抑制剂治疗自免疾病竞争格局 证券研究报告 名称 公司 ITP SLE MS 哮喘 AIHA CSU NMO 其他 奥布替尼 诺诚健华 III期 II期 II期 I期 rilzabrutinib 赛诺菲 III期 II期 II期 II期 AD（II期）、IgG4相关性疾病（II期） 泽布替尼 百济神州 II期 II期 II期 狼疮性肾炎（II期） fenebrutinib 罗氏 III期 II期 RA（III期） evobrutinib 默克 II期 III期 elsubrutinib 艾伯维 II期 remibrutinib 诺华 III期 II期 III期 AD（I期） tolebrutinib 赛诺菲 III期 匹妥布替尼 礼来/RedxPharma II期 BIIB091 Biogen II期 洛布替尼 麓鹏制药 I期 I期 CX1440 澳津生物/三因泰医药 I/II期 IND IND IND IND XNW1011 中国抗体/云顶新耀/信诺维 I期 IND IND TQB3702 正大天晴 I期 IND AC0058TA SorrentoTherapeutics I期 HZ-A-018 禹正医药/和正医药 IND IND IND JDB175 嘉葆药银 IND ZXBT-1158 必贝特/真兴医药 IND 伊布替尼 强生/艾伯维/Celera II期 阿可替尼 阿斯利康/Astellas II期 tirabrutinib 吉利德/Ono II期 干燥综合征（II期） TL-925 IntegraLifeSciences 过敏性结膜炎（II期）、干眼病（II期） edralbrutinib Eternity/瑞石生物/TG II期 膜性肾病（II期） HBW-3220 海博为药业 肾小球肾炎（IND） TAS5315 TaihoPharmaceutical II期 WXFL10230486 人福医药 II期 多发性硬化（MS） 证券研究报告 多发性硬化（MS）是一种可能导致中枢神经系统——即大脑和脊髓——失能的慢性、免疫介导的神经退行性疾病。MS患者的免疫系统会攻击包覆和保护神经纤维的髓鞘层，髓鞘层和下方神经受损后神经信息传递将会变慢或中断，最终导致大脑无法与身体其他部分进行沟通。MS患者随着时间的推移会导致不可逆的残疾积累。身体和认知残疾损害会转化为逐渐恶化的健康状况，最终导致生活质量下降，影响患者的护理和预期寿命。 据WHO估算，全球有超过180万MS患者，以青壮年和女性更为常见，全球患病率逐年提升。按照疾病进展特点，MS可分为复发缓解型（RR）、继发进展型 （SP）以及原发进展型（PP），80-85%的MS患者在最初发病时为RRMS，仅有10%的患者发病即为PPMS。50%RRMS的患者会在发病10-15年后进展为SPMS，而非复发性SPMS（nrSPMS）是指已停止确认复发但继续经历残疾积累的MS患者，其症状包括疲劳、认知障碍、平衡和步态障碍、肠道和/或膀胱功能丧失、性功能障碍等。 残疾累积仍然是MS中未满足的重大医疗需求，nrSPMS人群目前更是没有获批的疗法上市。迄今为止，当前疗法的主要靶点是外周B细胞和T细胞，而被认为会推动残疾积累的先天免疫在很大程度上仍未被当前疗法解决。目前批准或正在测试的MS药物主要针对适应性免疫系统和/或不直接在中枢神经系统（CNS）内起作用。 ┃MS分型 ┃各MS分型治疗现状 MS类型 类型描述 复发缓解型MS（RRMS） 此型疾病表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。80-85%的MS患者在最初病程中表现为本类型。 继发进展型MS（SPMS） 约50%的RRMS患者在患病10-15年后疾病不再有复发缓解，呈缓慢进行性加重过程。 原发进展型MS（PPMS） 此型病程大于1年，疾病呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程。约10%的MS患者表现为本类型。 资料来源：NHS，WHO，胡学强和吴卫平《多发性硬化诊断和治疗中国专 BTKi曾因肝毒性在MS适应症被FDA实施部分临床搁置 证券研究报告 2020年8月，赛诺菲通过收购PrincipiaBiopharma获得BTKitolebrutinib的权益。Tolebrutinib是一种口服、脑渗透性和生物活性的BTKi，可达到预测调节B淋巴细胞和疾病相关小胶质细胞的脑脊液浓度。研究表明，tolebrutinib对BTK的抑制作用比evobrutinib和fenebrutinib分别强约50倍和9.3倍，在非人灵长类动物中表现出内在的CNS穿透性（非结合分配系数0.397）比evobrutinib（0.131）和fenebrutinib（0.147）高出约3倍，使其对CNS中BTK信号转导的抑制率大于90%。 由于tolebrutinib在CNS中对BTK信号转导出色的抑制作用，赛诺菲将其用于MS和重症肌无力（MG）的治疗，并开展了用于治疗RMS的GEMINI1和GEMINI2 试验、治疗nrSPMS的HERCULES试验、治疗PPMS的PERSEUS试验和治疗MG的URSA试验。 然而，由于多例跟药物相关的肝损伤事件，2022年，BTKi治疗MS被美国FDA实施部分临床搁置（partialclinicalhold）。之后，赛诺菲在全球范围停止tolebrutinib自免试验的招募，此前已经入组的MS受试者都将按照试验方案继续接受治疗。 随后，赛诺菲设计了多种方法以降低药物性肝损伤（DILI）风险，包括定期监测、ALT即时检测、借助AI进行患者分层等，并最终获得FDA的积极反馈，首先解除了更加缺药的PPMS和nrSPMS的部分临床搁置。后续赛诺菲恢复了在美国PPMS患者招募。此外，赛诺菲将PERSEUS和HERCULES试验中达到6个月确认的残疾进展终点的受试者纳入开放标签阶段，继续使用tolebrutinib，而完成双盲治疗期的受试者将可选择在2024年开始的开放标签LTS试验中接受tolebrutinib。 ┃Tolebrutinib的脑渗透性┃Tolebrutinib与其他BTKi在脑脊髓液中的IC90 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载6 资料来源：赛诺菲官网，赛诺菲《R&Dday2023》，华创证券 赛诺菲tolebrutinib成为首个在SPMS治疗中完成概念验证的BTKi 证券研究报告 目前，tolebrutinib治疗RMS的GEMINI1和2试验以及治疗nrSPMS的HERCULES试验已经读出主要终点，计划2024年递交相应适应症的上市申请。而治疗PPMS的PERSEUS试验将于2025年读出数据。上述试验的入组患者均在试验第2和第3个月期间每周进行肝脏监测，以确保安全治疗。 9月2日，赛诺菲宣布tolebrutinib在治疗nrSPMS的随机、双盲III期临床HERCULES中达到主要终点（即与安慰剂相比，tolebrutinib延迟了nrSPMS患者确诊残疾进展「CDP」的开始时间），成为第一个也是唯一一个使nrSPMS的残疾积累减少的研究。该研究结果将于9月20日的ECTRIMS医学会议上公布。 HERCULES试验将nrSPMS定义为基线扩大残疾状况量表（EDSS）在3.0-6.5之间的SPMS，且过去24个月没有临床复发并在过去12个月内有残疾累积的书面证据。患者按照1:1随机分配，接受每日口服tolebrutinib或匹配的安慰剂治疗，最长约48个月。主要终点是6个月的确诊残疾进展（CDP，定义为当EDSS基线评分≤5.0时，EDSS评分较基线EDSS评分增加≥1.0分，或当基线EDSS评分>5.0时增加≥0.5分）。次要终点包括9孔钉测试和T25-FW测试的3个月变化、通过EDSS评分评估的3个月CDP发作时间、MRI检测到的新发或扩大的T2高密度病灶总数、EOS认知功能与基线相比的变化（通过符号数字模态测试和加利福尼亚语言学习测试评估），以及tolebrutinib的安全性和耐受性。 ┃赛诺菲在多项临床试验中评估tolebrutinib治疗MS疗效 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载7 资料来源：赛诺菲官网，赛诺菲《R&Dday2023》，华创证券 Tolebrutinib可延迟RMS确认残疾恶化的发作时间，但未达到主要终点 证券研究报告 目前，赛诺菲仍然在就解除tolebrutinib治疗RMS的部分临床搁置上和FDA进行积极沟通。 9月2日，赛诺菲同时发布了两项随机、双盲的III期研究GEMINI1（NCT04410978）和GEMINI2（NCT04410991）的研究结果，旨在评估tolebrutinib与特立氟胺相比在RMS患者中的疗效和安全性。患者在两项研究中被按照1:1随机分配，每天接受tolebrutinib和安慰剂，或者接受14mg特立氟胺和安慰剂的治疗 两项研究的主要终点是长达约36个月的年化复发率（ARR），定义为已确认的裁决方案定义的复发次数。次要终点包括至少6个月的确认残疾恶化（CDW）发 作的时间（定义为当基线评分为0时，EDSS评分比基线EDSS评分增加≥1.5分；当基线评分为0.5-5.5时，EDSS评分比基线EDSS评分增加≥1.0分；当基线评分 ≥5.5时，EDSS评分比基线EDSS评分增加≥0.5分）。此外，从基线到研究结束，MRI检测到的新的和/或扩大的T2高密度病灶总数、MRI检测到的Gd增强的T1 高密度病灶总数以及tolebrutinib的安全性和耐受性。 分析显示，与特立氟胺相比，tolebrutinib未达到降低RMS患者ARR的主要终点。然而，对汇总的6个月CDW数据的关键次要终点的分析显示，发病时间有相当大的延迟，这支持了