创新药周报：LY3502970启动III期，关注GLP1RA小分子研发进展

www.hczq.com 证券研究报告 创新药周报20230409： LY3502970启动III期，关注GLP1RA小分子研发进展 2023-04-09 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 肥胖与糖尿病是影响人类健康的主要代谢性疾病 随着科技进步和生活条件改善，富含脂肪和糖的高能量食品摄入持续增加，越来越多的工作形式为久坐的性质、交通方式的变化以及城市化加剧均使缺少体力活动问题加重，当前肥胖患者人数不断增加。据WHO统计，1975年以来，世界肥胖人数已增长近三倍。肥胖导致多种疾病的风险因素升高，如心血管疾病（主要是心脏病和中风）、糖尿病、肌肉骨骼疾病特别是骨关节炎，以及某些癌症，造成了沉重的疾病负担。 据统计，当前全球肥胖和糖尿病患者分别为6.5亿和5.37亿，到2030年可能达到11.2亿和6.43亿。然而目前的治疗手段仍存在疗效性不足、用药便利性不足导致患者依从性低等问题，特别是随着现代人减重需求的不断提升，肥胖与糖尿病的治疗仍在存在巨大的未满足临床需求。 ┃肥胖与糖尿病的流行病学 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号3 资料来源：WHO，辉瑞官网，华创证券 GLP-1R：肥胖和2型糖尿病治疗的重磅靶点 胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种多肽类激素，主要由肠道L细胞分泌。其受体GLP-1R在胰腺中主要表达在胰岛β细胞中，此外还广泛表达在胃、小肠、心脏、肾脏、肺及大脑等组织，结合GLP-1被激活后能够刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖；此外，激活GLP-1R还能够延缓胃排空并抑制食欲。GLP-1R已成为治疗肥胖和2型糖尿病的重磅靶点。 天然的GLP-1半衰期短，仅有1-2分钟，因此基于GLP-1类似物的GLP-1R激动剂研发主要通过对多肽结构进行改造以延长半衰期。早期的GLP-1R激动剂通过皮下注射，随着诺和诺德研发的口服司美格鲁肽于2019年上市，为患者提供了更便捷的治疗选择，口服GLP-1R激动剂也成为新的研发方向。 ┃GLP-1的生理功能 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号 4资料来源：JurisJ.Meier,GLP-1receptoragonistsforindividualized treatmentoftype2diabetesmellitus，华创证券 礼来GLP-1RA小分子LY3502970启动III期 证券研究报告 4月7日，礼来启动GLP1-R小分子激动剂LY3502970临床III期试验ACHIEVE-4，旨在评估LY3502970对比甘精胰岛素在心血管风险增加的成人2型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者中的安全性和有效性。 ACHIEVE-4是一项全球多中心、随机、开放标签、阳性对照的临床III期试验，拟纳入2620例BMI≥27kg/m2且患有2型糖尿病及使心血管 事件风险增加的疾病的成年受试者。 研究的主要终点为在104周内第一次发生任意一种重大心血管不良事件（MACE-4）的时间，包括心肌梗死（MI）、中风、因不稳定型心绞痛而住院或心血管疾病（CV）死亡等。次要终点包括在104周内第一次发生MACE-3（MI、中风、CV死亡）的时间、第52周糖化血红蛋白水平（HbA1c）相比于基线的变化、第52周空腹血糖水平的变化、第52周体重相比于基线的变化等。 ┃ACHIEVE-4临床试验设计 LY3502970临床前研究中降糖效果与艾塞那肽接近 证券研究报告 2018年9月，礼来与中外制药达成许可协议，以5000万美元首付款引进临床前小分子GLP-1R激动剂LY3502970。 临床前研究结果表明，口服LY3502970可降低人源化GLP-1R转基因小鼠的血糖，并对非人类灵长类动物产生促胰岛素和降低食欲的作用，在这两种模型中的作用效果与注射用艾塞那肽相当。 ┃LY3502970分子结构 ┃LY3502970临床前数据 LY3502970临床I期数据积极 证券研究报告 临床I期试验结果表明，LY3502970可以每日一次给药，并且在进食和饮水方面没有限制。 为期12周的T2D概念验证研究显示，LY3502970可以达到媲美高剂量皮下GLP-1受体激动剂的效果，HbA1c降低1.77%，体重减轻4.71kg，安全性和耐受性也与GLP-1RA一致。 礼来在2021Q3启动了LY3502970分别用于T2D和肥胖患者的两项临床II期研究，目前试验状态均为已完成。 ┃LY3502970临床I期结果 辉瑞：两款口服GLP-1R激动剂初步数据积极 2022年9月22日，辉瑞公布了其研发的两款小分子GLP-1受体激动剂danuglipron和PF-07081532的最新临床试验数据。相比大分子GLP-1类似物，小分子GLP-1R激动剂服用方式更简便。其中PF-07081532是在danuglipron基础上进行优化，具有更长的半衰期，能够每日一次口服用药。 ┃两款口服GLP-1R小分子激动剂临床I期试验数据 PF-07081532：最高剂量组治疗6周后患者平均减重近10斤 本次公布的数据来自PF-07081532在2型糖尿病和肥胖症患者中进行的临床1b期试验，共招募6个队列，其中2型糖尿病患者不同剂量组（10-180mg）5个队列，最高剂量组（180mg）还招募了肥胖症患者。 试验结果显示，接受每日一次PF-07081532治疗6周后，2型糖尿病患者的空腹血糖水平显著下降，接近正常水平的阈值。此外，在2型糖尿病和肥胖症患者中， PF-07081532以剂量依赖的方式降低患者的体重，其中最高剂量组中2型糖尿病和肥胖患者在接受治疗4-6周后体重平均比基线降低约5.1kg和4.97kg。 ┃PF-07081532临床Ib期试验结果 Danuglipron：最高剂量组治疗16周后患者平均减重近10斤 本次公布的试验结果还包括danuglipron在2型糖尿病患者中开展的临床2b期试验最新数据。在接受治疗16周之后，所有剂量组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平相比安慰剂组均显著降低。最高两个剂量组（80mgBID和120mgBID）中患者的HbA1c水平相比基线降低0.96%和1.18%，而安慰剂组则降低0.02%。此外，最高两个剂量组患者的体重在16周后相比安慰剂组显著降低，最高剂量组平均体重降低约4.6kg。 安全性方面，两款药物与已有GLP-1受体激动剂相似，主要不良事件为轻度，最常见的不良事件为胃肠道反应，包括恶心、腹泻和呕吐。 辉瑞计划开展临床IIb期试验以进一步评估两款口服GLP-1受体激动剂的疗效和安全性，并且最终选择一款推进临床III期试验。 ┃Danuglipron临床II期试验结果 五款国产GLP-1RA口服小分子已启动临床试验 2023年1月9日，硕迪生物在美国启动了小分子GLP-1R激动剂GSBR-1290用于治疗肥胖患者的临床I期研究。此前公司已经在澳洲完成了临床Ib期研究健康超重志愿者的给药，该研究旨在评估多次递增剂量GSBR-1290的安全性、PK和耐受性数据。公司将于2023年下半年公布临床Ib和Iia研究的topline数据。 2022年12月26日AI药物发现公司MindRank宣布FDA已批准MDR-001的IND申请，预计将在2023年Q1启动I期研究。 2022年11月3日，上海诚益生物科技有限公司宣布，FDA已批准其用于治疗2型糖尿病(T2DM)的GLP-1R激动剂ECC5004在美国的临床I期试验的新药临床试验申请。本研究将评估ECC5004在健康受试者和T2DM受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。ECC5004是一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂，由诚益生物的内部药物发现平台发现，已在临床前研究中证明具有良好的疗效和安全性。 2022年10月10日，先为达生物宣布在美国启动XW014一期临床试验、并于9月28日完成首例受试者给药。XW014是一种小分子GLP-1受体激动剂，有望做到每日口服一次。该项在美国进行的双盲、随机、安慰剂对照、单/多剂量递增的一期临床研究受试者包括健康志愿者和2型糖尿病患者。该试验多剂量递增（MAD）受试组中将入组体重指数（BMI）偏高的健康受试者和2型糖尿病患者，接受研究药物治疗6周。该研究旨在评估XW014的安全性、耐受性、食物影响、药代动力学、药效动力学，及早期疗效的探索。 2022年8月17日，信立泰宣布自主研发的创新药SAL0112片（体重管理适应症）获得国家药品监督管理局批准，同意开展I期临床试验。 SAL0112片为胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的口服小分子偏向激动剂，2型糖尿病（T2DM）适应症于8月5日获得I期临床许可。 2022年4月12日，齐鲁锐格宣布其研发的GLP-1RA口服小分子药物RGT-075在美国完成临床II期试验首例患者给药，用于治疗2型糖尿病。这项临床II期试验以随机、多盲、多中心、安慰剂对照试验的形式进行，探索RGT-075在二甲双胍治疗后血糖控制较差的2型糖尿病患者中的疗效和安全性，预计招募420名患者，主要终点为治疗16周ITT人群相比基线的HbA1c水平变化。 GLP-1RA小分子药物研发进展 证券研究报告 药品名称 研发机构 适应症 研发阶段 orforglipron EliLilly;ChugaiPharmaceutical II型糖尿病;肥胖 II期临床 lotiglipron Pfizer II型糖尿病;肥胖 II期临床 RGT-075 锐格医药 II型糖尿病 II期临床 danuglipron Pfizer II型糖尿病;肥胖;非酒精性脂肪性肝炎 II期临床 ECC5004 诚益生物 II型糖尿病;肥胖;非酒精性脂肪性肝炎 I期临床 GSBR-1290 硕迪生物 II型糖尿病;肥胖 I期临床 XW014 先为达生物 II型糖尿病;脂肪肝;非酒精性脂肪性肝炎;肥胖 I期临床 MDR-001 德睿智药 II型糖尿病;肥胖 申报临床 HDM1002 华东医药 未知/待定 申报临床 WO2022184849 Servier 非酒精性脂肪性肝炎;糖尿病肾病 临床前 HNC1031 恒诺康 II型糖尿病 临床前 TT-OAD2 EliLilly II型糖尿病;肥胖 临床前 WO2021155841 GasherbrumBio II型糖尿病 临床前 BEBT-808 必贝特 II型糖尿病;肥胖 临床前 GSBR-2ndGen 硕迪生物 II型糖尿病;肥胖 临床前 WO2022109182 GileadSciences 非酒精性脂肪性肝炎;肥胖;II型糖尿病 临床前 ID110521156 IldongPharmaceutical II型糖尿病 临床前 WO2022160530 山西医科大学 肥胖;II型糖尿病 临床前 GLP1Ragonist AVVAPharmaceuticals 阿尔茨海默病 临床前 HDNO-1765 CyrusTherapeutics;HyundaiPharmaceutical II型糖尿病 临床前 GSBR-3rdGen 硕迪生物 II型糖尿病;肥胖 临床前 CT-996 CarmotTherapeutics 肥胖;II型糖尿病 临床前 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 本周创新药企涨跌幅 证券