2024年TYK2抑制剂药物研发及专利调研报告

关于智慧芽生物医药 智慧芽生物医药作为行业的创新先锋，精心构建了由Synapse新药情报库、Bio生物序列数据库和Chemical化学结构数据库三大核心产品组成的综合数据服务平台。这一平台旨在为生物医药领域的全产业链条提供全面、精确、实时且遵循统一标准的全生命周期数据服务，以支持行业内的科研、开发、生产和商业决策。 通过运用前沿的大数据和人工智能技术，结合生物医药领域专家的深入洞察和严格审核，智慧芽生物医药实现了对产业链数据的高效集成和精准处理。我们的生物医药产品系列已经建立了一个全球范围内的实时数据更新机制，能够从广泛的网络资源中提取关键的原始数据，确保为生物医药行业的各个环节提供全面、深入的数据支持和解决方案。 欢迎免费试用！ 目录 ⚫前言 第一章TYK2靶点介绍 1.1TYK2靶蛋白结构1.2 TYK2细胞信号通路1.3 TYK2相关致病机制 第二章TYK2抑制剂研发管线 2.1 TYK2抑制剂全球研发概况2.2 TYK2抑制剂药物解析 第三章TYK2全球专利分析 3.1 TYK2全球专利分布特点3.2 TYK2核心专利分析 ⚫总结⚫参考资料 前言 TYK2（Tyrosine kinase2），属于经典的JAK家族成员，适应症主要指向自身免疫性疾病，市场前景广阔。 2022年9月，百时美施贵宝公司开发的Deucravacitinib获美国FDA批准上市，并于2023年10月获我国NMPA批准上市，是全球首个获批上市的TYK2抑制剂，也是首个以氘代结构特征上市的首创型新药，更是适应症“成人适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病”近10年首个获批的口服疗法。 凭借TYK2潜在的作用机制和临床价值，全球已有众多制药公司跟进。武田公司曾以总额60亿美元收购的NDI-034858当前已挺近临床III期，百时美施贵宝公司后续品种也跟进到临床II期，国内如诺诚健华等公司的品种也已有多个挺近临床II期，总体的产品梯度及临床热度极高，未来必将呈现出激烈的市场竞争。 免责声明 由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同，报告中的数据可能存在一定误差，故仅 供 参 考 。 如 由 此 引 发 的 商 业 损 失 ， 本 报 告 将 不 承 担 任 何 责 任 。 报 告 意 见 反 馈 ：pengli@patsnap.com 第一章TYK2靶点介绍 1.1 TYK2靶蛋白结构 TYK2（Tyrosine kinase 2），为JAK家族成员之一，其他成员还有JAK1、JAK2、JAK3，是细胞因子受体相关的非受体酪氨酸蛋白激酶，其在结构上具有高度同源性，由7个不同结构域组成，从C端到N端分别为JH1-JH7。 基于家族结构域的功能差异，结构域又可分为4个不同功能域：①JH1-激酶结构域，即ATP活性位点所在结构域，完成底物磷酸化；②JH2-假激酶结构域，与JH1结构相似，但无催化功能，参与JH1的催化活性调节；③SH2-Src同源2结构域，负责稳定JAK构象；④FERM同源结构域。具体如下图所示。 （图片源：International Immunopharmacology 121（2023）110434. doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110434） 1.2 TYK2细胞信号通路 TYK2从属于JAK大家族，其信号通路即经典的JAK-STAT。 JAK-STAT信号通路是细胞因子信号传导的重要途径，参与人体内细胞增殖、分化、凋亡及免疫调节等过程；而TYK2是该通路关键的信号转导激酶。 TYK2可与JAK2共同作用于IL-12和IL-23信号通路，或与JAK1共同作用调节I型IFN的传导。IFN或IL与受体特异性结合后导致受体二聚化，随后招募JAK蛋白向受体细胞质聚集并磷酸化激活JAK。与此同时活化的JAK磷酸化STAT蛋白，STAT形成二聚体并转运至细胞核内，与目标基因启动子结合后调节特定基因的表达。 （图片源：International Immunopharmacology 121（2023）110434. doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110434） 1.3 TYK2相关致病机制 如上所示，TYK2所在的信号通路中，重点关联IL-12和IL-23介导的途径，故而重点关联免疫性疾病。全基因组关联研究表明，失活的TYK2突变体可能对包括多发性硬化症、炎症性肠病、强直性脊柱炎和银屑病在内的多种免疫性疾病具有治疗保护作用。 抑制TYK2信号通路在自免中的应用主要为：①一些靶向IL-12和IL-23信号通路的生物药品种，已获批用于治疗银屑病、关节炎和克罗恩病；②且这些生物制品的临床研究还在转向红斑狼疮；故，TYK2是自身免疫性疾病领域的重要靶点，选择性TYK2抑制剂将极有可能获得更加安全有效的临床疗效。 （图片源：Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01800） 第二章TYK2抑制剂研发管线 2.1 TYK2抑制剂全球研发概况 通过查询智慧芽新药情报库，搜索靶点TYK2，并进一步过滤多靶点药物，可获得38条药物信息。研发进程方面：获批上市品种1款、临床III期品种1款，处于临床I期~II期16款；总体研发梯度较合理，处于靶点研发生命周期的产出阶段。 （图片源：https://synapse.zhihuiya.com/homepage） 研发地域分布，排名前5的国家和地区依次为中国、美国、日本、德国、比利时。 研发排名前5的公司机构依次为百时美施贵宝、北京诺诚健华、Alumis、博奥生物集团有限公司、Sudo Biosciences；其中，百时美施贵宝拥有获批上市品种1款、临床II期品种1款、临床I期品种1款。 （图片源：https://synapse.zhihuiya.com/homepage） 进一步细化梳理药物重点信息：1）TYK2抑制剂获批上市的品种仅1款，即BMS公司开发的Deucravacitinib（氘可来昔替尼），当前已于美国、中国等地区获批；2）III期临床品种也仅1款，在研机构为武田，是经高价收购的潜力产品；3）国内已有多款品种进入临床，如诺诚健华的ICP-332和ICP-488、益方生物的D-2570、安锐生物医药的ARTS-011、百济神州的BGB-23339、深圳微芯生物的CS-32582、广州费米子科技的FZ007-119、祐森健恒生物医药的UA021、浙江文达医药的WD-890、海南康哲美丽科技的CMS-D001、海思科医药的FTP-637等。 （数据源于https://synapse.zhihuiya.com/homepage） 2.2 TYK2抑制剂药物解析 如上所述，TYK2抑制剂全球仅1款药物Deucravacitinib（氘可来昔替尼）获批上市，但国内外已有众多临床产品高速在研，在此选取部分品种进行代表性、概括性介绍。 2.2.1 Deucravacitinib Deucravacitinib（氘可来昔替尼），研发代号BMS-986165，开发公司为百时美施贵宝。 该品种是第1个进入临床研究且进展最快的TYK2抑制剂，2022年9月在美国获批上市，适应症为“成人适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病”，是该适应证近10年首个获批的口服疗法，也是全球唯一获批的TYK2抑制剂。2023年10月在中国获批上市，适应症同为“适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病”。 （图片源：https://synapse.zhihuiya.com/homepage） 2.2.1.1药物发现历程 最初的TYK2-JH2结构骨架苗头化合物来自于BMS公司的高通量筛选，后进一步筛选发现了hit分子（烟酰胺衍生物），此时的hit已具备了一定的活性和代谢稳定性，但缺乏激酶选择性，故下一阶段的结构改造放到了与JH2结构域的结合方面；1）首先是对甩出的酰胺键的氨基进行了甲基化封闭，获得了一定的选择性提升；2）后基于此进一步使用氘代、哒嗪芳环替换、环丙甲酰基替换吡啶、甲磺酰基替换氨甲酰基等各个点位的优化，获得了lead结构；3）在lead的基础上将结构改造重点放在了苯磺酰结构，替换为三氮唑结构，同时保留具有特点的氘代甲基，最终获得了候选药物BMS-986165。 （图片源：doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110434 &doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b01612） 2.2.1.2临床数据支撑 据文献披露，Deucravacitinib（BMS-986165）治疗中度至重度斑块型银屑病患者的2项关键Ⅲ期临床研究为POETYKPSO-1和POETYKPSO-2。 2项III期临床旨在评估Deucravacitinib（6mg，qd）对比安慰剂和阿普斯特（30mg，bid）阳性药对照的疗效，且POETYKPSO-2还增加了一项24周后的随机停药和再用药试验。 临床试验结果显示，治疗第16周：1）与安慰剂组相比，Deucravacitinib治疗组有显著的更高比例的患者达到PASI 75响应（58.7%，53.6% vs 12.7%，9.4%）和SPGA 0/1（53.6%，50.3% vs 7.2%，8.6%）；2）与阿普斯特治疗组相比，Deucravacitinib治疗组同样拥有更高比例的患者达到PASI 75响应（58.7%，53.6% vs 35.1%，40.2%）和SPGA 0/1打分（53.6%，50.3% vs 32.1%，34.3%）。在治疗24周后，Deucravacitinib治疗组治疗响应持续增加；继而分别有82.5%和81.4%的患者在第52周维持了PASI 75应答。 POETYKPSO-3，是以中国患者为主的亚洲多中心银屑病Ⅲ期临床，结果显示，分别有68.8%和38.2%的患者在第16周达到PASI 75和PASI 90，优于安慰剂组8.1%和1.4%。持续治疗到第52周时，PASI 75应答率保持稳定，PASI 90应答率则进一步提升至45.5%。安全性和耐受性方面与全球关键Ⅲ期临床研究POETYKPSO-1和POETYKPSO-2结果一致。 除上述重要临床试验外，在我国Deucravacitinib（BMS-986165）同样开展了众多临床试验，适应症如成人活动性干燥综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、未接受过bDMARDs治疗或既往接受过TNFα抑制剂治疗的活动性银屑病关节炎、未接受过生物类缓解病情抗风湿药治疗的活动性银屑病关节炎、狼疮性肾炎、银屑病、斑块状银屑病、以及活动性SLE。 （图片源：http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml） 2.2.2 Zasocitinib 2.2.2.1药物发现历程 该品种 的开发 公司 为武田 制药（ 研发 代码TAK-279），是 从早期 研发 公司NimbusTherapeutic（研发代码NDI-034858）以高额的价格购买获得的口服、选择性变构TYK2抑制剂。2022年，武田公司根据协议将支付40亿美元的预付款，并在年度净销售额达到40和50亿美元后，分别支付2笔10亿美元的里程碑付款。2023年，JMC期刊发表文章题目为《Discoveryof a Potent and Selective Tyrosine Kinase 2 Inhibitor: TAK-279》，详细介绍了该品种的发现过程。起初，研发公司利用报道的与TYK2的JH2结构域结合的化合物的共晶结构，进行了商业库筛选，再对相关属性参数进行限定，先将约650万个市售化合物的范围缩小到约240万个化合物，后进一步进行虚拟评估打分排名，获得了约340个化合物，并测量了它们各自的 TY