THR-β 激动剂药物进展及专利调研报告

关于智慧芽生物医药 智慧芽生物医药作为行业的创新先锋，精心构建了由Synapse新药情报库、Bio生物序列数据库和Chemical化学结构数据库三大核心产品组成的综合数据服务平台。这一平台旨在为生物医药领域的全产业链条提供全面、精确、实时且遵循统一标准的全生命周期数据服务，以支持行业内的科研、开发、生产和商业决策。 通过运用前沿的大数据和人工智能技术，结合生物医药领域专家的深入洞察和严格审核，智慧芽生物医药实现了对产业链数据的高效集成和精准处理。我们的生物医药产品系列已经建立了一个全球范围内的实时数据更新机制，能够从广泛的网络资源中提取关键的原始数据，确保为生物医药行业的各个环节提供全面、深入的数据支持和解决方案。 欢迎免费试用！ 目录 前言 第一章THR-β靶点介绍 1.1甲状腺激素受体分布及功能1.2甲状腺激素受体结构特征 第二章THR-β激动剂新药研发管线 2.1 THR-β激动剂全球研发概况2.2 THR-β激动剂药物解析 第三章THR-β激动剂全球专利分析 3.1 THR-β全球专利分布特点3.2 THR-β核心专利分析 阶段小结 前言 2024年3月14日，THR-β激动剂Resmetirom(别名：瑞美替罗,MGL-3196,Resmetirom (USAN/INN),REZDIFFRA,VIA-3196)获美国FDA批准上市，适应症为NASH，打破了该领域近40年的药物空白。 NASH适应症的新药研发，是近年来行业重点关注的方向之一。奥贝胆酸曾是该领域最受关注的重点品种，但随着其屡屡受挫，NASH适应症的药物开发也随之增加消极态势。Resmetirom的攻城成功，无疑为该领域的药物研发打下一剂强心针，同时也书写了新药研发的重要一笔。 当前，除Resmetirom获批上市外，尚无NASH适应症临床研发进程相近的THR-β激动剂，更多的是处于临床II/I期的品种，其中，国内药企在该领域的产品布局占比极高。本报告将从多角度对THR-β激动剂药物及相关专利特征进行汇总，以呈现当前全球且尤其是我国THR-β激动剂的研发状态。 注：NASH现已更名为MASH，为沿袭并承接以往文本内容，本报告仍以NASH进行描述。 免责声明 由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同，报告中的数据可能存在一定误差，故仅 供 参 考 。 如 由 此 引 发 的 商 业 损 失 ， 本 报 告 将 不 承 担 任 何 责 任 。 报 告 意 见 反 馈 ：pengli@patsnap.com 第一章THR-β靶点介绍 1.1甲状腺激素受体分布及功能 甲状腺激素（Thyroid Hormone，TH），是甘油三酯代谢中所必需的调节因子，包括T4（四碘甲状腺素）及其活性形式T3（三碘甲状腺原氨酸）。甲状腺激素受体（Thyroid HormoneReceptor，THR）是连接和调节转录因子的核激素受体家族成员，这些转录因子调节基因表达主要通过T3。THR对应2种基因，分别编码为THR-α和THR-β；其中，THR-β主要在肝脏中表达，THR-α主要在心肌细胞和成骨细胞中表达。 信号通路方面，经典信号通路为T3通过THR与另一种核受体维甲酸X受体（Retinoid XReceptor，RXR）形成异源二聚体，并结合甲状腺激素反应元件（Thyroidhormone ResponseElements，TRE）及募集共激活因子，共遏制因子被释放，从而调控转录。 功能方面，TH刺激脂肪分解产生循环游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）及过量饮食摄入的碳水化合物通过“从头脂肪生成”（DNL）转化为的FFA，是肝脏脂质的主要来源。FFA可通过脂肪酸转运蛋白、肝脂肪酸结合蛋白和脂肪酸移位酶等转运蛋白进入肝细胞。TH可通过与其特定的THR结合来调节许多参与脂肪生成的基因的表达，还可直接刺激乙酰辅酶a羧化酶、脂肪酸合成酶、苹果酸酶和甲状腺激素敏感蛋白等几个关键的脂肪生成基因转录诱导DNL。此外，TH还通过调节甾醇调节元件结合蛋白、肝X受体和碳水化合物反应元件结合蛋白等其他转录因子的表达和活性，间接控制肝脏DNL的转录调控。 （图片源：doi.org/10.1016/j.metabol.2024.155835） 1.2甲状腺激素受体结构特征 THR在结构上主要包括3个部分，N-末端区域（NTD）、DNA结合区域（DBD）、配体结合区域（LBD）。 N-末端区域：该区域组成了THR的转录激活区，分子遗传学研究显示该区域在基因调控过程中起重要作用。N-末端区域在发挥功能时需要TH的激活，属于配体依赖。该区域的主要功能是在TH和THR结合时起调节作用。 DNA结合区域：DNA结合区域主要由两个锌指结构组成，每一个锌指结构包括四个高度保守的半胱氨酸残基，进而形成包含大量螺旋的三级结构，与DNA序列发生特异反应。 配体结合区域：该区域又被称为E/F区，其中E区比较保守，负责THR和相关蛋白发生二聚化，并且该部位还负责结合TH等小分子配体，以及不同的共激活因子或者共抑制因子等，在细胞反应中赋予特异性和选择性。结构分析显示THR的配体结合区域主要由12个α-螺旋组 成，这些α-螺旋进一步形成3层反平行α螺旋结构，并进一步形成了楔形骨架。 第二章THR-β激动剂新药研发管线 2.1 THR-β激动剂全球研发概况 通过查询智慧芽-新药情报库，搜索靶点THR-β，并进一步过滤多靶点药物，可获得25条药物信息。其中，获批上市品种1款（NASH适应症），暂无III期临床品种；II期临床品种5款，I期临床品种8款。 获批上市的品种为Resmetirom（瑞司美替罗，Madrigal Pharmaceuticals）；临床II期的 品 种 有ASC41（ 歌 礼 制 药 ） 、HSK31679（ 海 思 科 医 药 ） 、ALG-055009（AligosTherapeutics）、MB-07811（Viking Therapeutics/Ligand Pharmaceuticals）、TERN-501（Terns Pharmaceuticals）；临床I期的品种有ABX-002（Autobahn Therapeutics）、ECC4703（上海诚益）、Kylo-0603（厦门甘宝利）、VK-0214（Viking Therapeutics）、CS060304（凯思凯迪）、HPG7233（雅创医药）、KH-629（成都康弘）、RJ4287（南京奥利墨斯医药科技有限公司）。 研发地域分布，排名前5的国家和地区依次为中国、美国、印度、瑞典、德国；中国在该领域的产品布局，在数量上相对靠前。 适应症分布，排名靠前的适应症依次为非酒精性脂肪性肝炎、血脂障碍、肥胖、肾上腺脑白质营养不良、代谢相关脂肪性肝病、原发性高胆固醇血症等。 （图片源：https://synapse.zhihuiya.com/homepage） 2.2 THR-β激动剂药物解析 2.2.1全球上市品种 目前，美国FDA对于THR-β激动剂在NASH领域批准上市的品种，仅有Madrigal公司开发的Resmetirom，现对其重点信息进行介绍。 2.2.1.1 Resmetirom Resmetirom（研发代号：MGL-3196），开发公司为美国Madrigal公司，是一种口服小分子肝脏靶向、选择性甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂，也是NASH治疗领域中首个达到Ⅲ期临床试验主要终点的药物。 2023年4月18日，Resmetirom获得FDA授予的突破性疗法认定；2023年7月向FDA滚动提 交 新 药 申 请 ，用 于 治 疗 伴 肝纤 维 化 的NASH成 人 患 者 ；2024年3月14日 ，FDA批 准Resmetirom用于治疗伴有中度至晚期肝纤维化的成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎患者。Resmetirom的推荐剂量关联实际体重，体重<100kg的患者，推荐剂量为每日一次口服80mg；体重≥100kg的患者，推荐剂量为100mg，每日口服一次。 （图片源：https://www.fda.gov& www.globenewswire.com） 早期，一项为期36周的II期临床试验，与安慰剂相比，Resmetirom（80mg/d）改善了MAFLD患者的肝脏脂肪变性、肝酶、致动脉粥样硬化脂质和炎症、纤维化标志物，同时肝活检也显示患者病情有所好转。另一项II期临床试验显示，Resmetirom（80mg/d或100mg/d）显著改善了MAFLD患者的血脂、肝脏脂肪变性、肝脏僵硬度和Ｎ-末端Ⅲ型胶原前肽水平，且耐受性良好，很少发生严重不良事件。 2019年该品种于多个国家开展III期临床，主推NASH。2023年上半年，该品种获FDA突破性疗法认定，2023年7月进行注册申请，适应症为“非酒精性脂肪性肝炎伴肝纤维化”，且被纳入优先审评。在当时，由于奥贝胆酸的“落败”，GLP-1、PPAR激动剂尚未进入到关键临床，Resmetirom成为了当时最具潜力获FDA批准的NASH品种。 为了证明Resmetirom的临床疗效，Madrigal开展了4个III期。其中，MAESTRO-NASH试验纳入了1759例NASH患者，患者按1:1:1的比例随机分配，每天接受一次剂量为80mg或100mg的Resmetirom或安慰剂。第52周的主要终点是无纤维化恶化的NASH消退，以及NAFLD相关联的纤维化改善；次要终点是第24周LDL胆固醇较基线变化的百分比。 2023年11月 ，Madrigal公 开 了MAESTRO-NASH部 分 试 验 结 果 ： 给 药100mgResmetirom，约70%患者存在≥30%的MRI-PDFF，而≥30%MRI-PDFF与NASH的缓解（96%的患者）和纤维化的改善（88%的患者）关联度极高。该组MRI-PDFF总体中位降低率为52%。安全性和耐受性方面，主要为轻度和短暂性腹泻以及轻度恶心。 （图片源：https://ir.madrigalpharma.com/static-files） 2.2.2国内临床II期品种 目前，在研的临床II期品种共计5款，这里重点介绍国内药企开发的2款品种，即歌礼制药的ASC41和海思科的HSK31679。 2.2.2.1 ASC41 开发公司为甘莱制药有限公司（歌礼制药旗下全资子公司）。据歌礼制药官网介绍，ASC41为肝脏靶向THR-β受体激动剂，ASC41具有以下特点：1）ASC41为肝脏靶向前体药物，在肝脏内经CYP3A4代谢为有效活性成分ASC41-A；2）ASC41-A靶向肝内THR-β受体，低剂量暴露于其他表达THR的器官，如甲状腺、肌肉、大脑、脂肪；3）相较于MGL-3196，ASC41对THR-β受体结合亲和力以及处理能力更强（6倍/22倍）；4）2种不同的NASH动物模型试验中，ASC41显示出与10倍剂量Resmetirom（MGL-3196）相同的NAS评分和肝纤维化改善。 ASC41的临床I期试验数据如下：1）研究对象为65位低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）大于110 mg/dL的具有非酒精性脂肪性肝病特征的受试者；2）在单剂量递增的研究中，随着给 药剂量从1 mg到20 mg，ASC41的体内药物暴露量（药代动力学）呈线性关系，且在高达20mg的剂量组中仍表现出良好的安全性和耐受性；3）在多剂量递增的临床研究中，经过14天每日口服一次ASC41片剂治疗后，给药组受试者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）指标相对安慰剂组表现出具有临床意义和统计学显著性的降低；4）在14天治疗中，ASC41在所有剂量组中无3级或以上不良事件、严重不良事件或提前停药事件发生；5）在14天每日口服一次ASC41片剂的研究中，随着给药剂量从1 mg到5 mg，ASC41片剂的体内药物暴露量（药代动力学）呈线性