2024小核酸药物研发进展及技术平台调研报告
关于智慧芽生物医药 智慧芽生物医药产品线主要由Synapse新药情报库、Bio生物序列数据库 和Chemical化学结构数据库三大产品组成，打造了一套全面的生物医药产品框 架，致力于为生物医药行业全产业链提供全面、精准、实时且标准化的全生命周 期数据服务。 我们采用创新的机制，结合全球大数据AI的实时挖掘及生物医药专家团队的校验，来集成并处理生物医药产业链的全范畴数据。智慧芽的生物医药产品系列已成功构建了一个全球覆盖的实时数据更新系统，可以从网络资源和科学文献 欢迎全世界朋友免费试用！ 中筛选关键的原始数据，为全产业链的生物医药业务提供全面的数据服务。 新药情报库免费注册及登录入口synapse.zhihuiya.com 生物序列数据库免费注册及登录入口bio.zhihuiya.com 化学结构数据库免费注册及登录入口chemical.zhihuiya.com 目录 前言1 1.小核酸药物基本特征2 2.小核酸药物开发统计6 2.1已上市小核酸药物统计6 3.小核酸药物“修饰&递送”特点9 3.1化学修饰9 3.1.1骨架修饰10 3.1.2糖苷修饰11 2.2临床前/临床阶段小核酸药物统计7 3.2递送技术12 3.2.2脂质类似物缀合递送15 4.小核酸药物技术平台17 4.1国外小核酸药物技术平台17 4.1.1Alynlam17 3.2.1半乳糖类似物偶联递送14 4.1.2Ionis19 4.2国内小核酸药物技术平台21 4.2.1苏州瑞博生物22 4.2.2中美瑞康24 4.2.3圣诺医药26 4.2.4海昶生物27 5.阶段总结29 参考资料30 前言 小核酸药物，近年来受关注度极高。凭借独特的结构特点和作用机制，小核 酸药物可直接靶向致病基因，为一些无药可用的、急需的临床需求提供治疗的可 能，尤其是遗传病、罕见病。 自首个小核酸类药物Fomivirsen上市以来，经过20多年高速的药物开发，目前已有近19款小核酸药物获批上市，一些品种已获得商业成功，如“灵魂砍价”的国谈品种-诺西那生钠，临床用于治疗脊髓性肌萎缩症，2020-2022年的 全球年均销售额近18-21亿美元，引领小核酸药物市场。 基于＞60年的技术开发，小核酸药物逐渐成为并行于小分子药物、单抗类 大分子药物的一类独特的治疗药物；与此同时，小核酸药物的技术开发越来越成熟，研发方向越来越清晰，尤其是结构修饰、药物递送。 伴随着小核酸药物市场的逐渐爆发，全球也诞生了一众技术开发公司及平 台，国外如Ionis、Alnylam、Sarepta等，国内如瑞博生物、中美瑞康、圣诺医药等；小核酸药物开发，正在呈现出高速发展的现状。 免责声明： 由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同，报告中的数据可能存在一 定误差，故仅供参考。如由此引发的商业损失，本报告将不承担任何责任。报告 意见反馈：pengli@patsnap.com 图1-1小核酸疗法发展的关键里程碑 （图片源：ClinTranslSci（2019）12,98–112.doi:10.1111/cts.12624） 1.小核酸药物基本特征 小核酸药物，通常是指能够与特定的mRNA结合，通过干预mRNA翻译效 率，特异性地沉默疾病基因的表达，最终达到治疗效果的特定序列的小片段核苷 酸。 核酸的研究，最早可追溯到上世纪40年代，随后的20年整体处于认识和发现阶段。1978年哈佛大学科学家⾸次报道了反义寡核苷酸，随后早期的结构修饰方法逐渐诞生，1998年首款反义寡核苷酸药物Fomivirsen获批上市，同 年，AndrewFire和CraigMello在线虫中首次揭示了RNAi作用机制，并因 Bevasiranib开启临床，随后GalNac递送系统和化学修饰等技术逐渐成熟，将小核酸药物推向研发热潮，逐渐迎来了小核酸药物的高速开发。 此于2006年获得诺贝尔生理学与医学奖。期间，2005年首款SiRNA药物 AOC）等；其具体特征详见下表。 理论上，小核酸可以针对任何遗传靶标来进行药物的开发，其独特的作用机制将区别于传统的小分子药物和抗体类大分子药物，也因此获得了科研关注和资源投入，以期从源头形成更具竞争力的产品差异化。 结构方面，小核酸药物一般包括10~30个碱基，如诺西那生钠是由一种经 修饰的18聚体反义寡核酸药物，再如Patisiran是双链寡核苷酸，正义链和反义链各包含21个核苷酸。这里，可通过智慧芽新药数据库查到诺西那生钠的序列，进而跳转到智慧芽-Bio数据库，进行相似序列的数据分析，部分结果如下 图所示。 图1-2智慧芽-Bio数据库对诺西那生钠相似序列的分析结果（部分） （图片源：https://bio.zhihuiya.com/search#/results/normal/bd827002e98c480b9e41bb44a821b101/bc5df8422d5143498676be6de39eb677?tab=analysis） 具体种类，最为熟知的应为RNA小干扰药物（smallinterferingRNAs， SiRNA）、反义寡核酸药物（antisenseoligonucleotides，ASO）和靶向微小 RNA（microRNA，miRNA）；另还有适配体（aptamer）、小激活RNA（saRNA）、核酶（ribozyme）、抗体核酸偶联药物（Antibody-oligonucleotideconjugates， 表1-1小核酸药物种类及特征汇总 类别 具体特征 SiRNA SiRNA是合成的短RNA双链，插入到细胞质中的RNA诱导沉默复合物（RNA-inducedsilencingcomplex，RiSC）后双链分开，带有5’末端比较稳定的链与RiSC结合，通过RiSC催化蛋白寻找和裂开致病RNA，干扰其翻译。 ASO ASO是长度一般为20～30个核苷酸的寡核苷酸链，根据Watson-Crick碱基配对原则与靶向DNA或RNA特异性结合，通过多种机制调节RNA的功能；因其高稳定性、低成本等特点，在小核酸药物研发中占据主导地位。ASO类药物是最先被研究的核酸药物，也是目前获准上市的核酸药物中最多的一类。 miRNA miRNA是一类长度为20～24个核苷酸的非编码RNA，在3’-非翻译区（3’-UTR）与目标mRNA不完美互补结合，调节其后转录，抑制翻译或RNA稳定性。 aptamer 核酸适配体又称适配子、适子，是能与蛋白质、核酸、多肽、金属离子等多种靶物质高特异性、高选择性结合的短单链寡核苷酸片段。 saRNA saRNA是由21个核苷酸组成的小分子非编码双链RNA，其与SiRNA作用机制完全相反，是通过靶向基因上游及启动子区域，引发染色质构象的改变或者改变组蛋白及DNA甲基化修饰水平，从而引发转录激活作用。 ribozyme 核酶是具有催化活性的RNA，主要参加RNA的加工与成熟。与一般的翻译RNA相比，核酶具有较稳定的空间结构，不易受到RNA酶的攻击。更重要的是，核酶在切断mRNA后，又可从杂交链上解脱下来，重新结合和切割其它的mRNA分子。 AOC 利用抗体将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，将抗体的组织特异性优势，与小核酸的靶点特异性优势相结合，可一定程度上用于解决目前小核酸药物仅能通过脂质纳米颗粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统靶向的问题。 当前，小核酸药物开发程度最高的为SiRNA和ASO，这里再重点补充说明 一下这两种小核酸药物的特点。 沉默复合体（RISC），其一条链被降解，另一条链通过碱基互补配对原则结合并切割降解靶基因的信使核酸（mRNA）、阻断靶蛋白的表达，从而达到治疗相 关疾病的目的。SiRNA抑制蛋白表达的机制称为核酸干扰（RNAinterference）， SiRNA，是一类双链的短RNA分子，能够结合AGO蛋白组装成RNA诱导 图1-3SiRNA&ASO作用机制 （图片源：DOI:10.1016/S0065-230X（06）96004-7&DOI:org/10.1016/j.medidd.2023.100166） 其发现被授予2006年诺贝尔生理和医学奖，相关工作被《科学》杂志评为2001 年全球十大科学进展和2002年全球十大科学进展之首。 ASO，是一种单链寡核苷酸分子，进入细胞后在核糖核酸酶H1（RNaseH1） 白的表达；或通过空间位阻效应调控基因的转录，实现RNA前体的选择性剪接、调控蛋白的表达和功能，起到治疗疾病的作用。 的作用下通过序列互补与靶标mRNA结合，引起mRNA的降解，从而抑制蛋 2.小核酸药物开发统计 2.1已上市小核酸药物统计 截止本报告，全球已有近19款小核酸药物获批上市，获批国家及地区主要 为美国、欧洲、日本、中国等地；适应症主要涉及杜氏肌营养不良症、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性、脊髓型肌萎缩症、原发性高胆固醇血症等。 原研公司主要为Alynlam、Ionis、SareptaTherapeutics、Nippon 通用名 适应症 原研公司 上市时间 类别 Fomivirsen 巨细胞病毒视网膜炎 Ionis 1998 ASO Pegaptanib 湿性年龄相关性黄斑变性 GileadSciences. 2004 aptamer Mipomerse n 家族性高胆固醇血症 Ionis 2013 ASO Defibrotide 肝静脉闭塞性疾病 GentiumSrl 2016 ASO Eteplirsen 杜氏肌营养不良症 SareptaTherapeutics 2016 ASO Nusinersen 脊髓型肌萎缩症 Ionis 2016 ASO Inotersen 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性 Ionis 2018 ASO Patisiran 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性 Alynlam 2018 SiRNA Volanesorsen 家族性乳糜微粒血症综合征 Akcea Therapeutics 2019 ASO Givosiran 急性肝卟啉症 Alynlam 2019 SiRNA Golodirsen 杜氏肌营养不良症 SareptaTherapeutics 2019 ASO Shinyaku等，研发总部主要分布于美国；产品类别以ASO、SiRNA为主。表2-1全球上市的小核酸药物（不完全统计） ASO为主。 Viltolarsen 杜氏肌营养不良症 Nippon Shinyaku 2020 ASO Lumasiran 原发性高草酸尿症1型 Alynlam 2020 SiRNA Inclisiran 原发性高胆固醇血症 Alnylam 2020 SiRNA Casimerse n 杜氏肌营养不良症 SareptaTherapeutics 2021 ASO Vutrisiran 转甲状腺素运载蛋白淀粉样变性 Alnylam 2022 SiRNA Tofersen 1型肌萎缩侧索硬化 Ionis 2023 ASO Nedosiran 原发性高草酸尿症1型 NovoNordisk 2023 SiRNA Avacincaptadpegol 地图样萎缩 OcularTherapeutix 2023 适配体药物偶联物 2.2临床前/临床阶段小核酸药物统计 通过使用智慧芽新药情报库 临床前品种＞530个，临床I期+II期品种共计＞220个，III期品种近25个，申请上市品种2个，由此可知小核酸药物开发的成功/失败率的总体概况。 靶点方面，排名前10的靶点依次为TLR9、dystrophin、PCSK9、PD-L1、 （https://synapse.zhihuiya.com/homepage）查询，排除已上市品种，小核酸药物数量＞1460个，其中非在研品种＞520个，药物发现品种＞100个， APOC3、
