创新药周报：ASC40治疗经肝穿活检证实纤维化2、3期NASHIIb期成功

证券研究报告 创新药周报20240129： ASC40治疗经肝穿活检证实纤维化2/3期NASHIIb期成功 2024-1-29 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 NAFLD（non-alcoholicfattyliverdisease，非酒精性脂肪性肝病）包括不同严重程度的肝疾病。NASH（non-alcoholicsteatohepatitis，非酒精性脂肪性肝炎）是NAFLD的严重类型，被定义为5％以上的肝脏脂肪变性（steatosis），合并炎症（inflammation）、肝细胞损伤 （ballooning），伴有或者不伴有纤维化（fibrosis）。 目前，尚无NASH的对症药物获批，临床上存在巨大的未满足需求。 ┃NASH疾病进程 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号 3资料来源：AndreyTurchinovich,etal.,Cell-FreeCirculatingNucleicAcidsasEarly BiomarkersforNAFLDandNAFLD-AssociatedDisorders.华创证券 NASH/NAFLD本质上是一种复杂的代谢性疾病，涉及到糖代谢、脂代谢等各方面。单一药物作用机制，难以同时改善所有指标。而改善的指标和NASH长期结局的相关性也并未完全明确，并且需要长周期随访。（长期终局包括：NASH无肝硬化患者进展至肝硬化、NASH肝硬化代偿期患者出现肝硬化失代偿、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。） NASH是一种“沉默”的慢性病，患者在发展出肝硬化之前不会经历明显的症状，这也导致临床上在NASH阶段对疾病进行介入治疗和肝穿活检的动力不足。同时，开发专门针对NASH的无创诊断方法非常必要。 长发病周期也要求NASH药物具有更好的依从性、更高的安全性（尤其是心血管安全性）和更易接受的不良反应。 FDA严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点：必须采用肝组织穿刺病理学评价，1）脂肪肝炎改善且纤维化程度没有恶化，或者2）肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化，或者3）脂肪肝炎和肝纤维化同时改善。影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点。 ┃NASH/NAFLD病因 ┃FDA规定NASH临床试验终点 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号 4资料来源：https://www.dyna-nutrition.com/causes-of-fatty-liver- nonalcoholic/，FDA，华创证券 FASN是从头脂肪生成（DNL）途径中的关键酶，可催化棕榈酸酯的生物合成，然后棕榈酸酯可以进一步修饰成其他脂肪酸和复合脂质。 FASN活性失调存在于许多不同的疾病中，包括肝病和癌症。 FASH抑制剂有望用于治疗NASH，其作用机制包括以下方式：1）通过抑制肝脂肪细胞脂肪从头生成来阻断脂肪变性；2）通过抑制免疫细胞活化减少炎症；3）通过抑制星状细胞活化弱化纤维化。 全球目前共有4款FASN抑制剂处于临床阶段，其中歌礼和Sagimet合作研发的ASC40进度最快，已进入临床III期。 ┃FASN抑制剂治疗NASH的作用机制┃全球处于临床阶段的FASN抑制剂研发进展 名称 公司 适应症 研发阶段 ASC40 歌礼/Sagimet NASH、胶质母细胞瘤、痤疮 III期 FT-4101 诺和诺德 NASH、肥胖 I/II期 CMS121 Virogenics/ SalkInstituteforBiologicalStudies 阿尔兹海默症 I期 TVB-3567 歌礼/Sagimet 实体瘤、痤疮、病毒感染 I期 2024年1月23日，SagimetBiosciences发布了ASC40（地尼法司他）对照安慰剂治疗经肝穿活检证实的纤维化2期或3期（F2/F3）非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的FASCINATE-2IIb期临床试验在第52周取得的积极顶线结果。 2019年2月13日，歌礼与Sagimet公司签订独家特许协议，获得FASN抑制剂TVB2640（ASC40）在大中华区的独家开发、制造及商业化权益。Sagimet公司将收取开发及商业化里程碑付款及其未来净销售额的销售分成。 除NASH适应症之外，ASC40还正在开发用于痤疮及胶质母细胞瘤等适应症，其中ASC40治疗中重度痤疮的临床III期研究已完成首例患者给药，治疗复发性胶 质母细胞瘤中国III期临床已入组120名患者。 ┃SagimetBiosciences研发管线 IIb期FASCINATE-2临床试验是一项为期52周的随机、双盲、安慰剂对照试验，在168例经肝穿活检证实的NAS≥4、有中至重度纤维化 （F2期或F3期）的NASH患者中评估了地尼法司他相较于安慰剂的安全性和组织学影响。 ┃FASCINATE-2临床试验设计 试验结果显示，与安慰剂相比，口服选择性FASN抑制剂地尼法司他在两个主要终点（NASH改善且纤维化无恶化且NAS降低≥2分，以及NAS降低≥2分且纤维化无恶化）达到了统计学显著性差异的改善。地尼法司他治疗组36%的患者达到NASH改善且纤维化无恶化且NAS（NAFLD活动度评分）降低≥2分，而安慰剂组为13%（p=0.002）。地尼法司他治疗组52%的患者达到NAS降低≥2分且纤维化无恶化，而安慰剂组为20%（p=0.0001）。此外，该研究还达到了次要终点。与安慰剂组相比，地尼法司他组患者的纤维化改善≥1期且NASH无恶化达到了统计学显著性差异，磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）下降≥30%的应答者比例更高。 安全性方面，与之前的研究一样，未观察到与治疗相关的严重不良事件（SAE），大多数不良事件（AE）性质为轻至中度（1级和2级）。无≥3级与治疗相关的AE。按系统器官分类（在本研究中≥5%的患者中观察到）最常见的治疗相关不良事件包括眼部（地尼法司他组15.2%，安慰剂组16.1%）、胃肠道（地尼法司他组11.6%，安慰剂组8.9%）以及皮肤和皮下组织（地尼法司他组22.3%，安慰剂组7.1%）。导致治疗停止的治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率：地尼法司他组为19.6%，安慰剂组为5.4%。 ┃FASCINATE-2主要疗效终点结果┃FASCINATE-2中基线使用GLP-1RA患者疗效结果 歌礼制药：国内NASH领域龙头 证券研究报告 歌礼在NASH领域布局了针对脂肪酸合成酶（FASN）、甲状腺激素β受体（THR-β）及法尼醇X受体（FXR）的3款单药及1款固定剂量复方制剂。 FASN抑制剂ASC40临床IIb期已获得积极数据，THR-β激动剂ASC41正在进行临床II期试验。 ┃歌礼制药在研产品管线 ASC41：肝脏靶向THR-β受体激动剂 证券研究报告 ASC41是一种小分子肝脏靶向性前体药物，主要通过CYP3A4代谢形成活性代谢物ASC41-A，ASC41-A是一种选择性THRβ激动剂。一日服用一次的ASC41片剂由歌礼专有制剂技术开发。ASC41片剂制剂专利已在美国获得授权。ASC41用于经肝穿活检确诊的NASH患者的II期临床试验正在进行。 2024年1月2日，歌礼宣布ASC41片用于治疗经肝穿活检证实的NASH患者的52周II期临床试验取得积极期中结果。该项随机、双盲、安慰剂对照及多中心的II期临床试验正在中国开展，预计入组约180名经肝穿活检证实的NASH患者，以1:1:1的比例随机分配进入两个ASC41片治疗队列（2毫克或4毫克，一日一次）和一个安慰剂对照队列，治疗52周并随访4周。预设的期中分析在42名入组患者完成为期12周的ASC41片或安慰剂治疗后进行。 期中结果显示，第12周肝脏脂肪含量较基线降低，在服用ASC41片的患者中，高达93.3%的患者肝脏脂肪含量较基线相对降低30%及以上。第12周肝脏炎症生物标志物较基线降低，经安慰剂校正后，ALT和AST较基线相对降幅的平均值分别高达37.8%和41.5%，ALT平均下降大于17U/L的患者比例高达51.9%。第12周血脂较基线降低，经安慰剂校正后，服用ASC41片的患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）较基线平均降幅分别高达27.7%、23.4%和46.5%。ASC41安全性和耐受性良好。 ┃ASC41作用机制┃ASC41II期临床试验数据 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 本周创新药企涨跌幅 证券研究报告 涨幅前5分别为： 天演药业（+49.62%）康乃德（+20.95%）迈博药业（+18.97%）天境生物（+16.88%）歌礼制药（+11.84%） 跌幅前5分别为： 来凯医药（-34.58%）北海康成（-16.67%）科济药业（-16.46%）荣昌生物-H（-15.91%）金斯瑞（-12.48%） 49.6 21.0 19.0 16.9 8.38.58.910.1 11.411.8 0.50.71.0 1.31.41.41.71.72.93.4 4.85.35.75.9 2.02.01.91.71.51.41.00.80.50.50.30.20.2 5.0 4.23.83.73.13.02.92.72.6 10.5 12.512.312.2 16.716.515.9 7.07.06.96.86.46.36.05.85.35.3 9.49.29.28.78.68.37.97.97.77.77.47.47.47.37.37.37.1 34.6 60 50 40 30 20 10 0 (10) (20) (30) (40) -N -H -H -N -N -H -H -H 来北科荣金益君永海百智加和迪和信泽亚宜荣华迈神康欧君艾首凯盟贝博创基微百前嘉腾开再翰恒先巨友中百和中百汉诺圣艾传再诺亘康百石云三和联万亚康德君思兆科拓乐歌天迈康天凯海济昌斯方实泰创济翔科黄哲黄达璟虹明昌领威州宁康实迪药因科达安胜石芯奥沿和盛拓鼎森瑞声诺芝国利誉生济霖诚诺力奇鼎诚喜方济药顶生铂拓春盛诺琪圣路科伦臻普礼境博乃演 康瑞思 成 昂细杰维 科胞瑞视 泰友抗 体 健斯健 -H 华华 国亚泰迪博德健泰 Biotech公司最新市值（亿元） 证券研究报告 3000 2571 2500 2000 1565 1500 1000 500 0 733 647 492464 320307279 232 195183175171168163159152144136131 11611510685857270696565645752515049 464440403433323028242423212019181616161515151313121212119755532 恒百传翰信百康君金荣神艾诺贝科和再迪百先三泽智迈康宜微汉亘益首亚君艾云博乐亚凯康海盟欧联前来圣科拓基加永华和歌中兆思友创迈天和腾天德巨开康嘉万北瑞济奇森达利方实斯昌州力诚达伦黄鼎哲奥声生璟翔威诺明芯霖喜方药盛圣迪顶安普虹因宁创科康拓沿凯诺济臻石科泰领誉礼国科路芝胜博演铂盛境琪诺拓乃和春海 瑞细斯健博 泰国亚昂 泰杰维 思抗迪友德康 胞华泰健科 资料来源：Wind，截至2024-1-27，华创证券 瑞视体成 受理号 药品名称 企业名称 承办日期 CXSL2400049 注射用SHR-A2102 恒瑞医药 2024/1/22 CXHL24000