创新药周报20240421：赛诺菲CD40L单抗治疗多发性硬化临床II期成功

证券研究报告 创新药周报20240421： 赛诺菲CD40L单抗治疗多发性硬化临床II期成功 2024-4-21 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 多发性硬化 证券研究报告 多发性硬化（MS）是一种可能导致中枢神经系统——即大脑和脊髓——失能的慢性自身免疫性疾病。MS患者的免疫系统会攻击包覆和保护神经纤维的髓鞘层，髓鞘层和下方神经受损后神经信息传递将会变慢或中断，最终导致大脑无法与身体其他部分进行信号传递。MS的典型症状包括视力模糊、疲劳、身体不同部位出现麻木或刺痛、肌肉僵硬和痉挛等。MS病因尚不明确，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关。 据WHO估算，全球有超过180万MS患者，以青壮年和女性更为常见，全球患病率逐年提升。按照疾病进展特点，MS可分为复发缓解型（RR）、继发进展型（SP）以及原发进展型（PP），80-85%的MS患者在最初发病时为RRMS，其中50%在10-15年后会进展为SPMS；仅有10%的患者发病即为PPMS。 MS没有明确的诊断测试，需通过临床体征结合辅助检查共同确诊。磁共振成像（MRI）可显示大脑和脊髓的斑块或硬化，有助于诊断。 ┃正常神经与MS患者神经┃MS分型 MS类型 类型描述 复发缓解型MS（RRMS） 此型疾病表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。80-85%的MS患者在最初病程中表现为本类型。 继发进展型MS（SPMS） 约50%的RRMS患者在患病10-15年后疾病不再有复发缓解，呈缓慢进行性加重过程。 原发进展型MS（PPMS） 此型病程大于1年，疾病呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程。约10%的MS患者表现为本类型。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号 3资料来源：中国免疫学会神经免疫分会《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2018）版）》， OHSU官网，华创证券 多发性硬化治疗现状 证券研究报告 MS目前无法治愈，但有多种治疗方法可以帮助控制病情和缓解症状。MS急性期以短期糖皮质激素（一线治疗）以及血浆置换（二线治疗）为主，缓解期的主要治疗方案为MS调节疗法（DMT），中外指南均将特立氟胺（teriflunomide）以及重组人β-1b干扰素列为一线DMT治疗药物。 1995年以来，FDA批准了21种用于MS治疗的药物，包括抗CD20单抗（皮下注射的奥法妥木单抗「ofatumumab」和静脉注射的奥瑞丽珠单抗 「ocrelizumab」）、ɑ4integrin受体拮抗剂（静脉注射的那他珠单抗「natalizumab」）、S1P受体调节剂（芬戈莫德「fingolimod」、西尼莫德 「siponimod」、奥扎莫德「ozanimod」以及ponesimod，均为口服）、富马酸盐（二甲基、一甲基、二羟甲基，均为口服）、干扰素（皮下注射的IFNβ-1b，皮下注射或肌肉注射的IFNβ-1a和聚乙二醇化IFNβ-1a）、特立氟胺（口服）、醋酸格拉替雷（皮下注射）等。 ┃FDA批准的MS治疗药物┃MS治疗指南 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号 4资料来源：MedLinkNeurology，MarkS.Freedmanetal.《ManagingMultiple Sclerosis:TreatmentInitiation,Modification,andSequencing》,华创证券 多发性硬化药物市场规模已超百亿美元 证券研究报告 DMT被分为高效、中效、低效三类。根据关键性III期随机对照试验（非头对头）的数据，奥法妥木单抗（CD20)、奥瑞丽珠单抗（CD20）、那他珠单抗（ɑ4）、阿伦单抗（CD52）和克拉屈滨（腺苷脱氨酶抑制剂）被认为在预防MS复发、预防新的MRI活动和疾病进展方面更具优势。 销售额方面，罗氏的奥法妥木单抗自上市以来放量迅速，销售额从2017年的8.8亿美元突破2023年的69亿美元。 ┃DMT全球销售额（亿美元） 160 140 120 100 80 60 40 20 0 200020012002200320042005200620072008200920102011201220132014201520162017201820192020202120222023 奥法妥木单抗（诺华）奥瑞利珠单抗（罗氏）那他珠单抗（Biogen）芬戈莫德（诺华）西尼莫德（诺华）奥扎莫德（BMS）特立氟胺（赛诺菲）阿仑单抗（赛诺菲）醋酸格拉替雷（Teva） CD40L：多发性硬化潜在治疗靶点 共刺激CD40/CD40L通路对适应性免疫（T细胞和B细胞）和先天性免疫 （巨噬细胞/小胶质细胞和树突状细胞）细胞的激活和功能非常重要。临床和病理证据表明，CD40/CD40L在MS的发生和发展中起着关键作用，并可能与其外周耐受性相关。 目前，在MS领域仅有两款抗CD40L单抗进入临床，分别为赛诺菲的frexalimab（III期）以及由优时比和渤健联合开发的dapirolizumabpegol（II期）。国内信达生物也布局了CD40L单抗IBI355，用于治疗自免疾病，已进入I期临床。 ┃自免领域靶向CD40/CD40L通路药物研发进度 证券研究报告 药物 靶点 公司 适应症 全球阶段 dapirolizumabpegol CD40L Biogen；UCB SLE；MS III期临床 dazodalibep CD40L 阿斯利康；安进 SS；肾移植排斥；RA；狼疮性肾炎 III期临床 frexalimab CD40L 赛诺菲 MS；SS；SLE；I型糖尿病 III期临床 BI655064 CD40 BI；艾伯维 狼疮性肾炎；RA；IPT II期临床 FFP104 CD40 FastForward 原发性胆汁性胆管炎；CD；PsA II期临床 abiprubart CD40 Kiniksa RA II期临床 iscalimab CD40 诺华 SS；MG；狼疮性肾炎；SLE；肾移植排斥；I型糖尿病；RA II期临床 ravagalimab CD40 艾伯维 溃疡性结肠炎；SS；CD II期临床 tegoprubart CD40L Eledon 肌萎缩侧索硬化症；胰腺移植排斥； IgA肾病；肾移植排斥；I型糖尿病 II期临床 DFI-105 CD40 DiabetesFree 胰腺移植排斥；II型糖尿病 I/II期临床 letolizumab CD40L BMS IPT；移植物抗宿主病 I/II期临床 APB-A1 CD40L Lundbeck 自身免疫性疾病 I期临床 BMS-986325 CD40 BMS SS I期临床 IBI355 CD40L 信达生物 SLE；SS I期临床 NJA-730 CD40 NapaJenPharma 移植物抗宿主病 I期临床 OPT101 CD40L Op-T I型糖尿病 I期临床 ┃抗CD40L单抗治疗MS机制 赛诺菲：Frexalimab治疗MS临床II期成功 证券研究报告 2024年4月17日，赛诺菲宣布CD40L抗体frexalimab在复发性多发性硬化症患者中经过近一年的治疗后，表现出疾病活动持续降低和良好的耐受性。 Frexalimab（SAR441344）是一种潜在的First-in-Class二代抗CD40L抗体，能够阻断共刺激CD40/CD40L细胞通路，而不会导致淋巴细胞清除。通过这种独特的上游作用机制，frexalimab有望治疗MS中的急性和慢性神经炎症，而不会造成淋巴细胞耗竭。 Frexalimab最早由ImmuNext开发，2017年，赛诺菲和ImmuNext签订一项全球独家授权协议，获得frexalimab在狼疮和MS等一系列自身免疫性疾病领域的开发权益。根据协议，赛诺菲将向ImmuNext支付总金额最高达5亿美元的潜在里程碑付款，以及两位数的产品销售额分级特许权使用费。 Frexalimab正在开展治疗MS的III期临床以及治疗1型糖尿病、干燥综合征（SS）和系统性红斑狼疮（SLE）的II期临床研究。 ┃Frexalimab适应症布局 赛诺菲：Frexalimab治疗MS临床II期OLE阶段结果积极 证券研究报告 在一项随机、双盲、安慰剂对照的II期研究NCT04879628中，赛诺菲评估了frexalimab治疗复发性(R)MS患者的疗效及安全性。在A部分中，参与者按照4:4:1:1被随机分配，接受为期12周的高剂量（1200mgIVQ4W）、低剂量（300mgSCQ2W）frexalimab或匹配的安慰剂治疗。试验在12周时到达主要终点，高、低frexalimab剂量组患者的平均新增Gd+T1病变数量分别为0.2及0.3个，而安慰剂组则为1.4个。 试验在第12周后进入开放标签（OLE）B部分，接受安慰剂治疗的患者转入各自的frexalimab治疗组。97%的参与者（125/129）进入了OLE。根据4月17日最新公布的第48周OLE试验的结果，96%继续接受高剂量frexalimab治疗和87%继续接受低剂量frexalimab治疗的患者在第48周时没有出现Gd+T1病变。在第12周OLE开始时从安慰剂转为frexalimab的患者中，分别有90%和92%的患者在第48周时没有出现Gd+T1病变。在继续接受frexalimab治疗的患者中，平均Gd+T1病变的数量仍然维持在低水平（高剂量：0.0；低剂量：0.2），从安慰剂转为frexalimab治疗的患者中，平均Gd+T1病变的数量持续下降（高剂量：0.2；低剂量：0.1）。 继续接受高剂量frexalimab治疗的受试者在48周的治疗期内年复发率（ARR）为0.04，96%的受试者没有复发，而继续接受低剂量治疗组的ARR为0.22。由安慰剂转用frexalimab的患者在第48周时，ARR分别为高剂量组的0.09以及低剂量的0.40。 患者对frexalimab耐受性普遍良好。从基线开始到第48周截止时，在OLE期间接受frexalimab治疗的所有亚组患者中，最常见的不良事件（≥10%）是鼻咽炎（14例[11%]）、头痛（14例[11%]）和COVID-19（13例[10%]）。 ┃FrexalimabII期临床试验设计 ┃FrexalimabII期临床12周达到主要终点 赛诺菲：已启动frexalimab治疗MS两项III期临床 证券研究报告 赛诺菲计划开展2项frexalimab治疗RMS患者的III期临床（FREXALT-1和FREXALT-2），以及1项frexalimab治疗非复发性(nr)SPMS患者的III期临床 （FREVIVA）。FREXALT包含2项独立、随机、双盲的III期研究，将在长达156的治疗期内，比较frexalimab与特立氟胺对RMS成年患者的疗效和安全性。主要终点为治疗期内MS的年复发率(ARR)。FREVIVA旨在研究frexalimab治疗nrSPMS成年患者的疗效和安全性，主要终点为6个月以上复合确认残疾进展（6m-cCDP）发生的时间。6m-cCDP判定有三个标准：（1）当患者基线EDSS评分＜5.5分时，定义为EDSS评分较基线增加≥1.0分；（2）当患者基线EDSS评分 ≥5.5分时，定义为EDSS评分较基