脊髓性肌肉萎缩症（SMA）治疗药物进展
SMA疾病概述
脊髓性肌肉萎缩症（SMA）是一种常染色体隐性遗传的神经肌肉疾病，由5号染色体上的运动神经元存活基因1（SMN1）突变引起。SMA可分为5个主要类型，从最严重的0型（出生前或出生时发病，仅可存活数月）到成人期发病的4型（缓慢进展的近端肌无力和萎缩，寿命一般不受影响）。SMA是婴幼儿期的头号致死性遗传病，每1万名活产婴儿中就约有1例。
SMA治疗方案及竞争格局
目前SMA的治疗主要集中在靶向SMN的基因疗法、反义疗法以及靶向myostatin蛋白的单抗、抑制剂或蛋白trap。已上市的三款SMA药物包括：
- 诺西那生：新型反义寡核苷酸制剂，通过调节SMN2基因的mRNA前体的剪接，上调全长SMN表达水平，需鞘内给药。
- 利司扑兰：小分子SMN2剪接调节剂，上调全长SMN表达水平，每天一次口服或通过饲管给药。
- Onasemnogeneabeparvovec：通过腺病毒载体将正确的SMN1基因传递至运动神经元细胞，产生全长SMN蛋白，一次性单剂量静脉输注。
靶向myostatin的药物
Myostatin是导致肌肉萎缩的主要驱动因素，myostatin靶向药物联合SMN上调剂有望逆转SMA患者的骨骼肌萎缩。目前进入临床的myostatin靶向药物包括：
- Scholar Rock的apitegromab：单抗，III期SAPPHIRE试验成功，达到主要终点，表明接受apitegromab的患者运动功能较安慰剂组有统计学意义和临床意义的改善。试验中，10mg/kg和20mg/kg IV Q4W剂量组的目标参与水平相似，30.4%的患者HFMSE改善>3个点。Apitegromab耐受性良好，计划于2025Q1向FDA递交BLA和欧盟递交MAA。
- Biohaven的taldefgrobepalfa：融合蛋白，可选择性地与myostatin结合，阻断导致肌肉萎缩的下游活动。罗氏曾引入该药物开发DMD适应症但终止，现由Biohaven与BMS合作开发SMA适应症。III期RESILIENT试验预计2024H2读出顶线结果。
- Chugai的CYM329：latent myostatin清除抗体，清除血浆和组织中的latent myostatin。注册性II/III期试验MANATEE中评估CYM329联合利司扑兰治疗行走不便的儿童SMA患者，预计2024年读出数据。
国内创新药回顾
- 亚盛医药：原创1类新药APG2449、FAK/ALK/ROS1三联TKI，获NMPA临床试验许可，开展针对二代ALK TKI耐药或不耐受的NSCLC患者的两项注册III期临床研究。
- 艾迪药业：抗艾滋病创新药复邦德®（艾诺米替片）新增适应症获批，用于治疗对本品任一成分无已知耐药相关突变的1型HIV-1感染成人患者。
- 友芝友生物：与正大天晴达成许可与合作协议，授予正大天晴对双特异性抗体M701的独家、可分许可，用于治疗肿瘤引起的恶性胸水和恶性腹水，目前处于III期临床。
- 诺诚健华：创新药ICP-488在II期临床中取得积极结果，接受ICP-488治疗的患者在第12周的PASI75较安慰剂组有显着的改善。
- 恒瑞医药：注射用HRS-2183获NMPA临床试验批准，适应症为革兰阴性菌引起的严重感染；注射用紫杉醇（白蛋白结合型）ANDA获FDA批准。
全球创新药速递
- Immatics的TCR-T疗法IMA203：用于治疗转移性黑色素瘤，Ib期临床数据显示cORR为54%，DCR为92%，mDoR达到12.1个月，mPFS为6个月，深度应答患者的mPFS超过1年。IMA203耐受性良好，计划于2025年12月启动注册性III期试验SUPRAME。
- Capricor的细胞疗法deramiocel：用于治疗DMD相关心肌病，启动滚动BLA递交工作，预计2024年底完成。HOPE-2-OLE研究显示，DMD患者在经过deramiocel治疗3年后，心脏和骨骼可持续获益，多种心脏功能指标改善，PUL v2.0总分提升，长期治疗安全性良好。
