创新药周报：Apitegromab治疗SMA III期成功，关注MSTN-ACTR通路进展

证券研究报告 创新药周报20241013： Apitegromab治疗SMAIII期成功，关注MSTN-ACTR通路进展 2024-10-13 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 脊髓性肌肉萎缩症（SMA） 证券研究报告 脊髓性肌肉萎缩症（spinalmuscularatrophy，SMA）是一种常染色体隐性遗传的神经肌肉疾病，其特征是患者脊髓前角运动神经元的退行性变，最终引起进行性肌无力和萎缩。SMA由5号染色体上的运动神经元存活基因1（SMN1）突变引起，其中最常见的是SMN1基因第7外显子纯合缺失。SMN2与SMN1基因99%相同，被视为SMA患者丧失的SMN1基因功能的备份，其拷贝数有助于评估SMA的病情或预后；但由于第7外显子剪接差异，SMN2表达的SMN蛋白仅有10%是功能正常的全长蛋白。 SMA是婴幼儿期的头号致死性遗传病，每1万名活产婴儿中就约有1例。普通人群的突变SMN1携带率为1/50左右。SMA症可分为5个主要类型： •0型，占全部SMA患者的60%，是最严重的类型。患者出生前或出生时发病，出现严重无力、肌张力缺乏和心脏缺陷，无运动里程碑，仅可存活数月； •1型，发病年龄<6个月，95%患者在1岁半前死亡，其余患者在4岁前死亡，最常见的死亡原因为呼吸衰竭； •2型，3-15个月内起病，可独坐但不能独立行走。患儿多在年幼时死于呼吸系统并发症，部分患者疾病会自发停止发展，仅遗留永久性无进展的肌无力； •3型，发病年龄为15个月至19岁，进展缓慢且预期寿命较长，部分患者的生存期与常人相同；对称性的肌无力和肌萎缩大多从肢体近端发展到远端。 •4型，成人期发病，早期运动发育正常。症状主要是缓慢进展的近端肌无力和萎缩，寿命一般不受影响。 ┃SMN1基因突变类型┃SMN蛋白表达 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载3 资料来源：默沙东诊疗手册，CURESMA护理系列手册，华创证券 SMA治疗方案及竞争格局 证券研究报告 靶点 治疗机制 药物名称 研发公司 研发阶段 SMN1 基因疗法 onasemnogeneabeparvovec Genethon/诺华 /ReGenXBio 批准上市 GC101 锦篮基因 I/II期临床 EXG001-307 嘉因生物 I/II期临床 ANB-004 Biocad I/II期临床 vesemnogenelantuparvovec 蓝图生物 I/II期临床 SKG0201 九天生物 I期临床 myostatin 单抗 apitegromab ScholarRock III期临床 融合蛋白 taldefgrobepalfa Biohaven/BMS III期临床 单抗 CYM329 Chugai II/III期临床 trap BIIB110 Biogen I期临床 SMN2 反义疗法 诺西那生 Ionis/Biogen 批准上市 SMN BIIB115 Ionis/Biogen I期临床 SMN2/U1snRNP SMN2剪接调节剂 利司扑兰 PTC/Roche 批准上市 K+channel K+channel阻断剂 阿米吡啶 BioMarin/Jacobus/Catalyst/DyDo II期临床 troponin troponin激活剂 reldesemtiv Cytokinetics II期临床 CLCN1 CLCN1抑制剂 NMD670 NMDPharma II期临床 SMA的治疗机制主要集中在靶向SMN的基因疗法、反义疗法以及靶向myostatin蛋白的单抗、抑制剂或蛋白trap；然而，SMA尚未有治愈方法。 目前，共有三款SMA药物上市： 诺西那生（nusinersen）是一种新型反义寡核苷酸制剂，可调节SMN2基因的mRNA前体的剪接，从而上调全长SMN表达水平。由于无法穿透血脑屏障，诺西那生必须通过鞘内给药。诺西那生可改善运动功能，延迟残疾和死亡。 利司扑兰（risdiplam）是一种小分子SMN2剪接调节剂，同样可上调全长SMN表达水平。利司扑兰获批用于治疗≥2个月患者的SMA，每天一次以液体形式口服或通过饲管给药。发烧、腹泻和皮疹是最常见的不良反应。 Onasemnogeneabeparvovec可用于治疗<2岁且SMN1双等位基因突变的儿童，通过静脉输注在1小时内给予一次性单剂量药物。Onasemnogeneabeparvovec使用腺病毒载体，可将正确的SMN1基因传递至运动神经元细胞，以在患者体内产生全长SMN蛋白。 治疗SMA的myostatin靶向药物 证券研究报告 Myostatin是转化生长因子β（TGF-β）超家族中的一种信号分子，最初以无活性的前体形式产生，称为原肌节蛋白（pro-myostatin），随后被加工成有活性的成熟形式。 Myostatin由肌节蛋白基因（MSTN）编码，主要由骨骼肌细胞表达，对肌肉生长起负调节作用。Myostatin可与激活素受体II型（ActRII）结合，形成复合物，随后与激活素I型受体ALK4和ALK5结合，从而向Smad2/3/4通路发出信号，抑制肌肉生成，导致肌肉萎缩。 SMA的致病原因是SMN蛋白不足而导致神经元功能不全，是骨骼肌萎缩的主要驱动因素。患者肌肉萎缩与肌肉神经支配程度直接相关，受神经支配的肌肉受SMN丢失的影响较小，萎缩程度较轻，因此，myostatin靶向药物联合SMN上调剂有望逆转SMA患者的骨骼肌萎缩。 目前共有4款用于治疗SMA的myostatin药物进入临床，分别是进入临床后期的ScholarRock公司的单抗apitegromab（IVQ4W）、Chugai公司的单抗GYM329/RG6237（SCQ4W）和Biohaven的融合蛋白taldefgrobepalfa（SCQW），以及处于临床早期的Biogen的蛋白trapBIIB110。三款后期药物中，apitegromab仅仅可用于2型或3型的、无法行走的SMA患者。 ┃三种治疗SMA的myostatin靶向药物对比 资料来源：LaurentServaisetal.,TaldefgrobepAlfaandthePhase3RESILIENTTrialinSpinal 10月7日，ScholarRock宣布apitegromab治疗SMA患者的III期SAPPHIRE试验（NCT05156320）取得积极结果。Apitegromab达到由黄金标准哈默史密斯功能运动量表扩展（HFMSE）测量的主要终点，表明在第52周时，接受apitegromab的患者相较接受安慰剂（当前SOC，即长期使用利司扑兰或诺西那生）的SMA患者，运动功能具有统计学意义和临床意义的改善。 SAPPHIRE试验的PK/PD数据显示，10mg/kg和20mg/kgIVQ4W剂量组的目标参与水平相似。 接受apitegromab的患者在所有年龄组（2-21岁）的运动功能方面都获得了临床上有意义的益处。在主要疗效人群（2-12岁）中，与安慰剂（n=50）相比，所有接受apitegromab10mg/kg和20mg/kg（n=106）的患者与HFMSE基线的平均变化差异为1.8点（p=0.0192）。接受20mg/kgapitegromab（n=53）的患者与安慰剂相比，平均差异为1.4分（p=0.1149）。预先分析显示，与安慰剂相比，接受10mg/kg剂量apitegromab（n=53）的患者改善了2.2分（标称p=0.0121）。 30.4%的接受apitegromab的患者在HFMSE中改善了>3个点，而服用安慰剂的患者为12.5%。与安慰剂相比，接受apitegromab的患者在8周的第一个测量时间点上表现出早期运动功能改善，52周 后效果扩大。试验完成后，98%的SAPPHIRE患者（185/188）参加了正在进行的ONYXOLE研究。 Apitegromab在所有年龄组中都耐受性良好，两个剂量组的不良事件特征没有临床相关差异。在SAPPHIRE临床试验中，安全信号与在II期试验TOPAZ中观察到的一致（截至截止日期，该研究及其OLE的治疗时间已超过四年）。SAEs与潜在疾病和患者目前接受的标准护理一致；没有SAEs被评估为与apitegromab有关；没有因不良事件而导致的停药。 ScholarRock计划在2025Q1向美国FDA递交生物制品许可申请（BLA）、向欧盟递交上市许可 （MAA）。 ┃SAPPHIRE试验中HFMSE较基线改善 ┃SAPPHIRE试验中HFMSE各亚组较基线改善 Taldefgrobepalfa是一款新型的全人源重组蛋白，可选择性地与myostatin结合，作为ActRII配体的竞争性抑制剂，通过阻断myostatin-ActRIIA/B复合物的形成，Taldefgrobepalfa可防止导致肌肉萎缩的下游活动。作为一种融合蛋白，Taldefgrobepalfa被设计为对myostatin具有最佳亲和力，因此可以避免对TGF-β通路中的其他分子产生脱靶活性，从而避免负面安全信号。此外，Taldefgrobepalfa在非肌肉组织中阻断ActRII的可能性较小，降低了脱靶风险。 2017年4月，罗氏以1.7亿美元首付款加2.05亿美元潜在里程碑付款从BMS引入taldefgrobepalfa开发杜氏肌营养不良症（DMD）适应症的权利；2019年11月，由于II/III期试验SPITFIRE分析结果不佳，罗氏宣布终止该管线。2022年2月，Biohaven宣布与BMS签订全球许可协议，获得taldefgrobepalfa的开发与商业化权益。 目前，Biohaven正在一项III期试验RESILIENT中评估taldefgrobepalfa（35mg或50mg）联合SMN上调疗法治疗4-21岁SMA患者的疗效及安全性，试验纳入269名患者，预计2024H2读出顶线结果。 ┃Taldefgrobepalfa结构┃RESILIENT试验设计 Chugai自主研发的CYM329是一款latentmyostatin清除抗体，能清除血浆和组织中的latentmyostatin。 目前，Chugai正在一项注册性II/III期试验MANATEE（NCT05115110）中评估CYM329联合已获批产品利司扑兰治疗行走不便的儿童SMA患者的安全性、耐受性、PK、PD和疗效。 MANATEE是一项由两部分组成的多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究。在第2部分的研究中，MANATEE纳入144名患者，全部患者将首先接 受8周的利司扑兰的run-in治疗，之后再按1:1随机分配，接受72周CYM329+利司扑兰或安慰剂+利司扑兰治疗。治疗组中，CYM329按照SCQ4W给药。 该研究将于2024年读出数据。 ┃MANATEE试验设计 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 本周创新药企涨跌幅 涨幅前5分别为： 嘉和生物-B（+11.52%）中国抗体-B（+11.38%）华领医药-B（+5.97%）万春药业（+5.06%）博安生物-B（+3.45%） 跌幅前5分别为： 北海康成-B（