创新药周报：乌帕替尼II期成功，关注JAK通路抑制剂治疗SLE新进展

www.hczq.com 证券研究报告 创新药周报20230604： 乌帕替尼II期成功，关注JAK通路抑制剂治疗SLE新 进展 2023-06-04 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 全球大约有500万狼疮患者，系统性红斑狼疮是最常见的一种，大约占70%。系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫疾病，是由免疫系统攻击人体自身组织和器官导致，可引起软骨和血管内壁等结缔组织发炎。SLE的症状因个体而异，可累及许多器官和系统，包括皮肤、关节、肾脏、肺、中枢神经系统和造血系统。随着时间的推移，系统性红斑狼疮会逐渐恶化，身体主要器官的损伤可能危及生命。 SLE患病率地域差异较大，目前全球SLE患病率为0~241/10万，中国大陆地区SLE患病率约为30~70/10万，患者约有100万人，美国约有17-20万例SLE患者。 目前SLE的治疗选择仍较少，多采用非甾体类抗炎药、羟氯喹、糖皮质激素及免疫抑制剂对症状进行控制和缓解。生物制剂GSK的贝利尤单抗、阿斯利康的 anifrolumab和荣昌生物的泰它西普已获批用于SLE的治疗。 ┃SLE的不同临床表现 资料来源：MeganR.W.Barber,etal.,Globalepidemiologyofsystemiclupuserythematosu，ArvindKaul,etal.,Systemiclupuserythematosus，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心 系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制与获得性和固有免疫系统异常有关。先天免疫系统激活的触发因素可能包括激活细胞质传感器或微生物感染的核酸，或凋亡或坏死的细胞碎片。这些触发因子可以与浆细胞样树突状细胞（pDC）上的Toll样受体（TLRs）相互作用。此外，其他细胞（可能是上皮细胞）中异常的细胞质核酸传感机制可能能够直接刺激I型干扰素（IFN）的释放，从而实现免疫刺激，中性粒细胞外陷阱（NETs）也可能发挥作用。I型干扰素 是许多患者先天免疫系统激活的核心。I型干扰素与其受体的相互作用通过Janus激酶（JAK）-信号转导转录激活剂（STAT）途径诱导信号传导，并诱导数百个干扰素应答基因（干扰素信号）的转录，这些基因编码参与免疫功能调节的蛋白质。 靶向JAK信号通路有望用于治疗SLE。四个JAK亚型（JAK1,JAK2,JAK3,和TYK2）和七个STAT家族成员（STAT1-4,5a,5b和6）负责多种细胞因子、激素和调节关键细胞过程的生长因子的信号转导，参与多种自身免疫疾病的发病机制，包括SLE。当前正在评估多种JAK抑制剂治疗SLE的疗效和安全性。 2023年5月31日，艾伯维公布临床II期研究SLEek的结果，该研究评估了upadacitinib（30mg）单药或联合疗法（高剂量ABBV-599[elsubrutinib60mg+upadacitinib30mg]）用于继续接受标准疗法的中重度活动性SLE成人患者的效果。继续接受标准狼疮治疗的中度至重度活动性系统性红斑狼疮（SLE）成人的单独和联合[ABBV-599高剂量（elsubrutinib60mg和upadacitinib30mg）]。研究结果将在欧洲风湿病学大会EULAR2023期间以口头报告的形式汇报。 乌帕替尼是一种选择性可逆JAK抑制剂，在人细胞实验中，相比JAK2信号通路，乌帕替尼表现出针对JAK1或JAK1/3信号通路更高的选择性抑制能力。目前乌帕替尼已被批准治疗患有中重度类风湿性关节炎、银屑病关节炎、中重度溃疡性结肠炎与强直性脊柱炎成人患者。 在SLEek临床II期研究中，341名接受标准治疗的SLE患者被随机分配每天接受一次ABBV-599高剂量（elsubrutinib60mg+upadacitinib30mg）或低剂量 （elsubrutinib60mg+upadacitinib15mg）、elsubrutinib60mg、upadacitinib30mg或安慰剂。当50%的患者达到第24周终点或退出研究时进行了计划的中期分析，ABBV-599低剂量组和elsubrutinib60mg组因缺乏疗效而终止，205名患者继续研究至第48周（ABBV-599高剂量n=68，乌帕替尼30mgn=62，安慰剂n=75）。 ┃艾伯维免疫疾病领域产品布局 SLEek试验结果显示，与安慰剂相比，接受upadacitinib30mg或高剂量ABBV-599的患者达到主要终点的比例更高，在第24周时，使用泼尼松≤10mgqd剂量时，SLE应答指数（SRI-4）应答率分别为54.8%和48.5%，而安慰剂组则为37.3%。两个试验组达到了第48周的关键次要终点，包括通过SELENASLEDAI评估的复发指数、首次复发时间、BICLA缓解、SRI-4应答和狼疮低疾病活动状态（LLDAS）等。 安全性方面，未报告新的安全性信号。高剂量ABBV-599报告的不良事件类型与单独使用乌帕替尼治疗的患者报告的不良反应类型相似（ABBV-599为86.8%， 乌帕替尼为82.3%，安慰剂为78.7%）。在高剂量ABBV-599组中，10.3%的患者报告了严重不良事件，在30mg乌帕替尼组中，21.0%的患者报告严重不良事件， 而安慰剂组为17.3%。三个治疗组各有一名患者报告了心血管事件，未报告恶性肿瘤或静脉血栓栓塞事件。 艾伯维将继续在两项III期试验中评估upadacitinib治疗SLE的疗效，由于未表现出优于upadacitinib单药的疗效获益，ABBV-599将不会继续推进临床。 ┃SLEek试验第48周有效性数据 2022年6月1日，BMS宣布deucravacitinib治疗中重度系统性红斑狼疮的2期试验PAISLEY（NCT03252587）达到主要终点。 Deucravacitinib是BMS研发的氘代TYK2抑制剂。传统的JAK抑制剂作用于激酶催化位点，很难对单个亚型实现高选择性，BMS的策略是针对TYK2的假激酶结构域，开发出高选择性的TYK2抑制剂。目前deucravacitinib已获批用于治疗中重度斑块状银屑病成人患者。 研究结果显示，治疗32周，deucravacitinib3mgBIDvsdeucravacitinib6mgBIDvs安慰剂达到SRI-4响应患者比例为58.2%vs49.5%vs34.4%。此外，治疗48周时SRI-4，BICLA，LLDAS，CLASI-50和活动关节计数次要终点均显示出临床意义上的改善。Deucravacitinib安全性数据与此前公布的试验结果一致，未观察到新的安全信号。 ┃Deucravacitinib治疗SLE临床II期试验数据 2021年3月16日，石药集团宣布SYHX1901临床试验获批。 SYHX1901是SYK/JAK1双靶点抑制剂，对JAK和SyK激酶各亚型均有较强的抑制活性，在自身免疫相关性疾病方面具有广谱开发潜力。本次获批的临床适应症为类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)。 临床前研究显示，该产品药效靶点选择性高，可显著改善SLE皮肤病变，降低关节炎指数评分，具有优异的体内外活性和良好的安全性， 有希望在临床研究中展现出良好的类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)治疗效果。 药品 公司 靶点 研发进度 乌帕替尼 艾伯维 JAK1 III期 氘可来昔替尼 BMS TYK2 III期 brepocitinib 辉瑞/PriovantTherapeutics JAK1/TYK2 II期 GLPG3667 吉利德 TYK2 II期 SYHX1901 石药集团 SYK/JAK I期 杰克替尼 泽璟制药 JAK IND OB756 澳津生物/广良生物 JAK IND UA021 祐森健恒 TYK2 IND WD-890 文达医药 TYK2 IND 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 本周创新药企涨跌幅 证券研究报告 涨幅前5分别为： 北海康成-B（+29.50%）永泰生物-B（+25.48%）万春药业（+21.50%）乐普生物-B（+16.78%）再鼎医药-N（+11.74%） 跌幅前5分别为： 贝达药业（-20.08%）康诺亚（-16.54%）歌礼制药-B（-16.37%）兆科眼科-B（-15.28%）百利天恒-U（-13.55%） 29.50 25.48 21.50 16.78 11.74 9.29 6.916.946.997.51 3.56 4.004.354.985.17 0.000.000.110.400.550.56 0.671.041.512.25 1.941.741.651.640.880.770.660.39 3.573.563.563.363.023.022.932.792.622.582.562.291.99 6.866.656.316.255.955.815.675.58 4.904.674.594.544.524.284.064.033.98 10.099.829.799.47 13.5152.7182.44 8.888.888.208.047.677.48 16.5146.37 15.28 20.08 40 30 20 10 0 (10) (20) (30) -N -H -H -H -H -N -N -H -H 贝康歌兆百三德圣亚欧君首东荣华海君益和康先加石天博恒泽开迈腾艾迪百百汉盟荣艾诺百百前诺中云康信和基三联康微康创和科金传中神思迈凯天翰瑞巨亚康拓嘉再和亘再乐万永北达诺礼科利叶琪诺虹康实药曜昌领创实方黄宁声科药演安瑞璟拓威盛力哲济济霖科昌迪诚奥济沿诚生顶方达黄石生拓希芯希胜誉济斯奇国州路博因境森科诺盛乃臻和鼎铂喜鼎普春泰海 亚草维视 杰思斯 瑞 健泰健 -H 华华 国诺诺健 瑞抗细迪德康体胞成 Biotech公司最新市值（亿元） 证券研究报告 3500 30002936 2500 2000 1882 1500 1000 767719 500 0 515 434 354326324287276 244236227217191188181 155141124121110108107103959282 76716964595756555453474744444336333325212020191918181717171615141313121187544 恒百传翰信君金荣百神康再贝康诺思先迪和泽艾百三康益乐微迈首亚康博海盟瑞科亚艾汉凯拓前欧加圣基云腾永创华天歌联迈中和东开亘三和兆巨德嘉北康天万瑞济奇森达实斯昌利州方鼎达希诚路声哲黄璟力奥生诺方普芯威药虹宁安创科科济盛迪霖因臻沿康科诺石顶盛泰胜领境礼拓博国誉曜拓喜叶铂科诺琪和海乃演春 瑞细诺健迪胞华 斯泰国亚杰 健瑞 维思抗草康德 视体成 资料来源：Wind，截至2023-6-3，华创证券 受理号 药品名称 企业名称 承办日期 CXHL2300604 HW060015胶囊 人福创新 2023/6/3 CXHL2300597 TLL-018缓释片 高光制药 2023/6/3 CXHL2300595 HRS-6209片 恒瑞医药 2023/6/2 CXSS2300040 伊努西单抗注射液 康方生物 2023/6/2 CXSL2300389 重组抗PD-1全人源单克隆抗体注射液 石药集团 2023/6/2 CXSL2300388 BGB-A445注射液 百济神州 2023/6/2 CXHL2300