创新药周报20240513：Zynlonta治疗MZLII期成功，关注血液瘤ADC研发进展
证券研究报告 创新药周报20240513： Zynlonta治疗MZLII期成功，关注血液瘤ADC研发进展 2024-5-13 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 ADC是目前肿瘤领域最受关注的研发方向。截止2024年5月，全球一共15款ADC药物获FDA批准上市，其中8款用于治疗实体瘤。2023年，上市ADC药物销售额超百亿美元，其中HER2ADCEnhertu以23.15亿美元的全球销售额位居第一。 目前ADC在研管线中靶向实体瘤的药物显著较血液瘤靶点更多，III期占比分别为100%vs0%，II期占比为84%vs14%。 血液瘤ADC药物研发难度大。全球首款获批上市的ADC药物为辉瑞的CD33ADCMylotarg，2000年加速获批用于治疗血液瘤，由于疗效及安全性不佳，于2010年退市，2017年重新以低剂量上市。Mylotarg除了未显示出明显的临床益处，还出现了严重的安全性问题，治疗组死亡率高于化疗组。GSK的BCMAADCBlenrep于2020年获批，之后由于在确证性临床中未达到研究终点而被撤市。 此外，血液瘤领域CAR-T、双抗等多种新机制疗法已获得验证，目前有12款治疗血液瘤的CAR-T疗法和7款双抗药物获批上市。这些药物疗效优异，安全性好，使得血液瘤ADC面临更强的竞争。 ┃2023年销售额超过10亿美金的ADC品种（亿美元）┃在研ADC适应症一览 23.15 22.29 2023 2024Q1 16.50 10.63 10.30 8.79 5.48 2.57 3.09 3.41 25 20 15 10 5 0 Enhertu （HER2） Kadcyla （HER2） Adcetis （CD30） Trodelvy （Trop-2） Padcev （Nectin-4） 资料来源：各公司官网，医药魔方数据库，biochempeg官网，Patrick 尽管如此，仍有两款安全性及疗效优异的血液瘤ADC填补了未满足的临床需求，商业化表现突出。 罗氏研发的CD79bADCPolivy®于2019年获批，用于治疗R/RDLBCL。非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常见的血液系统恶性肿瘤之一，弥漫大B细胞淋巴瘤 （DLBCL）是NHL最常见的亚型，占全球新诊断病例的30-40%。DLBCL的一线标准治疗方案可治愈约60%的患者，但40%左右的患者仍会复发或难治，R/RDLBCL患者的预后不佳。2023年，基于III期试验POLARIX的结果，FDA批准Polivy®联合R-CHP方案用于一线治疗DLBCL，成为近20年来FDA批准的首个一线DLBCL疗法。Polivy®的销售额已从第一个完整销售年2020年的1.69亿瑞士法郎（约1.86亿美元）突破至2023年的8.37亿瑞士法郎（约9.20亿美元）。 2011年，武田/辉瑞的Adcetris®首次获得FDA批准上市，至今已获批包括一线经典霍奇金淋巴瘤（cHL）、二线cHL、一线外周T细胞淋巴瘤（PTCL）在内的7 个适应症。Adcetris®自上市以来销售额稳步提高，2023年达到16.5亿美元，成为当年销售额第三的ADC。 ┃Polivy+R-CHP方案在头对头试验POLARIX中击败R-CHP┃Adcetris一线治疗cHL疗效（ECHELON-1试验3年随访结果） 资料来源：FDA官网，公司官网，Polivy药物官网，DavidJ.Strausetal.,Brentuximabvedotinwith Zynlonta（loncastuximabtesirine）是一款由ADCTherapeutics公司开发的CD19ADC，使用PBD二聚体作为毒素。FDA和EMA分别于2021年4月以及2022年12月批准其用于治疗经过两线及更多线系统治疗后复发或难治（r/r）的大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、低级别淋巴瘤引起的DLBCL以及高级别B细胞淋巴瘤。 2021年至2023年，Zynlonta分别取得3392、7491以及6906万美元的销售额。 ADCtherapeutics正积极对Zynlonta进行适应症拓展，开展了旨在将其从DLBCL3L治疗向2L推进的LOTIS-5（Zynlonta+利妥昔单抗）及LOTIS-7 （Zynlonta+BsAbs）试验，以及探索2L治疗滤泡性淋巴瘤（FL）和2L治疗边缘区淋巴瘤（MZL）的IIT试验。 ┃Zynlonta分子设计┃Zynlonta研发计划 5月6日，ADCTherapeutics宣布其CD19ADCZynlonta®（loncastuximabtesirine）在一项单臂、开放标签的II期临床试验（NCT05296070）中初步取得积极数据。结果显示，高达86.7%接受Zynlonta治疗的复发/难治性（r/r）边缘区淋巴瘤（MZL）患者达到完全缓解（CR）。 MZL是第三常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），起源于淋巴滤泡的边缘区，约占NHL的7-10%。MZL的原发部位较多、分型复杂、异质性高，因此缺乏规范有效的治疗方案；此外，MZL前瞻性研究较少，治疗手段有限。 本次公布的这项II期临床共纳入50名曾接受过≥1种系统疗法的r/rMZL患者，旨在评估使用为期18周的6个周期的Zynlonta的安全性和有效性。截至2024年3月30日，共有15名患者接受了评估，其中13人获得了完全应答(CR)，1人获得了部分应答(PR)，所有获得应答的患者在数据截止时都保持了应答。安全性方面。Zynlonta耐受性普遍良好，共有两名患者因毒性反应停药，停药后毒性完全消失，这两名患者分别在10个月和6个月后仍处于CR状态。 ┃ZynlontaIIT试验设计及疗效┃目前MZL治疗方案 GSK的First-in-ClassBCMAADCBlenrep®（belantamabmafodotin）最初于2020年获得FDA的加速批准，用于末线治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤 （RRMM）成人患者。 2022年11月7日，GSK宣布在RRMM患者中进行的Blenrep单药对照泊马度胺联合低剂量地塞米松（PomDex）的III期开放标签、随机、头对头优效试验DREAMM-3未达到主要终点PFS。在该试验中，Blenrep治疗组（n=214）和对照组（n=106）的PFS分别为11.2和7.0个月，HR为1.02（p=0.558）；次要终点ORR分别为41%和36%。在进行主要分析时，OS数据的总体成熟度仅为37.5%。Blenrep组和PomDex组的中位OS分别为21.2个月和21.1个月，HR为1.14。 在III期临床试验失败不久后，GSK宣布将根据美国FDA的要求撤回Blenrep的上市许可，2022年12月，Blenrep撤出美国市场。然而，此次撤市并没有使BMS彻 底放弃Blenrep，在DREAMM-3失败后，还有8条Blenrep治疗RRMM的DREAMM系列管线仍在继续推进，覆盖1L以及2L+治疗。 ┃Blenrep退市后仍在推进的RRMM管线 试验名称 临床阶段 入组人数 适应症 试验方案 数据读出 DREAMM-5 I/II 464 4LRRMM Blenrep单药，或Blenrep分别联合7种不同抗肿瘤方案 2026+ DREAMM-6 I/II 152 2LRRMM A组：Blenrep+来那度胺+地塞米松B组：Blenrep+硼替佐米+地塞米松 H12024 DREAMM-7 III 571 2LRRMM A组：Blenrep+硼替佐米+地塞米松（B-Vd）B组：daratumumab，硼替佐米+地塞米松（D-Vd） Q42023 DREAMM-8 III 300 2LRRMM A组：贝兰他单抗-马福多汀+泊马度胺+地塞米松（B-Pd）B组：泊马度胺、硼替佐米+地塞米松（P-Vd） Q12024 DREAMM-9 I 144 1L新确诊MM Blenrep+SoC 2025 DREAMM-12 I 36 3L肾功能正常或有不同程度受损的RRMM Blenrep单药 2025 DREAMM-13 I 28 3L肝功能正常或有不同程度受损的RRMM Blenrep单药 2025 DREAMM-14 II 180 4LRRMM Blenrep单药 H22024 2024年2月5日及2024年3月7日，GSK分别宣布取得积极的DREAMM-7中期分析结果以及DREAMM-8顶线结果。 DREAMM-7头对头研究了Blenrep联合硼替佐米加地塞米松（BorDex）与daratumumab+BorDex在治疗2LRRMM时的效果。中期分析结果显示，与daratumumab联合疗法（n=251）相比，Blenrep联合疗法（n=243）的PFS获得了具有临床及统计学意义的改善，疾病进展或死亡风险降低了59%。在28.2个月的中位随访时间中，Blenrep联合疗法的中位PFS为36.6个月，而daratumumab组合为13.4个月。试验在所有预设亚组中都观察到了PFS效应，包括来那度胺难治患者和高风险细胞遗传学患者。安全性方面，Blenrep联合疗法的安全性和耐受性情况与已知的单药情况一致，两个治疗组中值得临床关注的3级及以上非眼部不良事件分别包括血小板减少症（55%和35%）、中性粒细胞减少症（12%和6%）、肺炎（12%和4%）、中性粒细胞减少症（12%和6%）、肺炎（12%和4%）以及贫血（8%和10%）。34%的Blenrep组患者出现了3级及以上眼部不良反应，可通过调整剂量加以控制且通常是可逆的，导致治疗中断的比例为 9%。 DREAMM-8头对头研究了Blenrep联合泊马度胺加地塞米松（PomDex）与硼替佐米+PomDex在治疗2LRRMM时的效果的治疗。顶线结果显示，与硼替佐米联合疗法相比，Blenrep联合疗法明显延长了患者的疾病进展或死亡时间，并观察到了有利于Blenrep组合的积极OS趋势，该试验将继续跟踪观察OS结果。安全性 ┃D方RE面A，MBMl-e7n试re验p方次案要的终安点全中性期和数耐据受性与已知的单药安全性特征基本一致。┃BCMAADC研发进度 药品名称 公司 适应症 全球阶段 belantamabmafodotin GSK；辉瑞 MM；AL淀粉样变性；浆母细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；淋巴瘤 批准上市 HDP-101 华东医药 /Heidelberg MM I/II期临床 AMG224 安进 MM I期临床 MEDI2228 阿斯利康 MM I期临床 ispectamabdebotansine BMS/Sutro MM I期临床 资料来源：https://www.gsk.com/media/11025/s-ea-blenrep-dreamm-8_final-1.pdf， 早在2000年，FDA就加速批准了辉瑞旗下的CD33ADCMylotarg®（Gemtuzumabozogamicin，GO）上市，用于治疗60岁以上首次复发的CD33阳性急性髓系白血病（AML）患者。但在随后的确证性试验SWOG106（NCT00085709）中，Mylotarg用药组不但未显示出明显的临床益处，且死亡率高于标准治疗组，因此辉瑞于2010年主动申请Mylotarg退市。 SWOG106是一
