创新药周报：BI与瑞博生物合作开发NASH小核酸疗法，关注国产小核酸进展

www.hczq.com 证券研究报告 创新药周报20240107： BI与瑞博生物合作开发NASH小核酸疗法，关注国产小核酸进展 2024-1-7 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 核酸药物是一种从基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的疗法，不同于传统的小分子或者单抗药物，其药物成分由序列经过特定设计的核苷酸构成，可以靶向多种蛋白质合成上游的mRNA。 小核酸药物是其中长度较短，碱基少于30nt的一类，主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA，调控蛋白质的表达，从而达到治疗效果。可以进一步分为单链的反义寡核苷酸ASO，以及双链核苷酸siRNA。 ┃生命活动过程中小核酸药物的作用阶段 当前，GalNAc技术正在推动小核酸药物全面进军慢病领域，有望来带来更好依从性和有效性。 靶向肝脏以外其他组织的递送系统也正在研发，已进入临床阶段。 从罕见病到常见病，小核酸药物商业价值有望迎来大幅增长。 单基因罕见病 蛋白沉积疾病 肝脏慢性疾病 其他组织疾病 遗传型ATTRDMDSMA 野生型ATTRα1-抗胰蛋白酶缺乏 高胆固醇血症慢性乙肝高血压 肺部囊性纤维化糖尿病癌症 BI与瑞博生物就NASHsiRNA疗法达成合作协议 证券研究报告 2024年1月3日，苏州瑞博生物技术股份有限公司（SuzhouRiboLifeScienceCo.,Ltd）及瑞博国际研发中心（RibocurePharmaceuticalsAB）（统称“瑞博”）与德国勃林格殷格翰（BoehringerIngelheim）携手合作，宣布将共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法。 根据双方合作条款，瑞博除了将收到一笔预付款外，在此次多靶点合作项目中，瑞博将有权获得基于开展临床研究、药物注册和商业成功等里程碑付款以及上市产品的阶梯式销售提成，总交易金额超过20亿美元。 根据勃林格殷格翰，据估计全球有超过4.4亿人患有NASH，这是一种由肝脏脂肪蓄积引发的炎症性肝病。随着时间的推移，NASH会导致肝纤维化和组织瘢痕化，很多患者还会进一步出现肝硬化及相关严重并发症，包括肝衰竭或肝癌。目前尚无获批用于治疗NASH的药物，NASH患者迫切需要有效治疗的新选择，防止NASH进展并维持和恢复肝功能。 利用瑞博领先的RIBO-GalSTARTM技术平台能够特异性靶向肝细胞中的致病基因，选择性抑制其mRNA，从而开发小核酸（RNAi）疗法。小核酸疗法有望靶向传统药物分子无法成药的靶点，达到治疗相应疾病的目标。 瑞博生物：专注于小核酸药物研发，慢性病领域布局丰富 证券研究报告 瑞博生物成立于2007年，专注于小核酸创新技术和小核酸药物研究开发。建立了包括小核酸序列设计及高通量筛选、小核酸药物递送技术、小核酸稳定化修饰技术、小核酸药物生物分析、小核酸药学研发、小核酸单体研发等在内的自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台，支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期。 公司自主研发的GalNAc小核酸药物递送技术平台RIBO-GalSTARTM具有特异肝靶向、高效和长效特征。目前公司拥有8款临床品种，其中5款基于RIBO-GalSTARTM技术。 ┃瑞博生物小核酸研发平台┃瑞博生物研发管线 ALN-HSD是Alnylam与再生元合作开发的siRNA药物，靶向HSD17B13基因，用于治疗NASH。此前根据再生元公司的研究发现HSD17B13基因功能丧失突变与慢性肝病以及脂肪变性向脂肪性肝炎进展的风险降低相关。临床前试验中，ALN-HSD单剂给药能够显著降低NHP中的HSD17B13mRNA及蛋白水平。 Alnylam与再生元正在通过临床I期试验评估ALN-HSD的安全性，并于近期公布了最新积极数据，计划于今年内开展POC临床II期试验。 除了这款药物外，两家公司还合作了一项靶向PNPLA3的创新siRNA药物，作为潜在的NASH疗法，处于临床前阶段。 ┃Alnylam和再生元合作的NASH疗法┃ALN-HSD临床前试验结果 这项I期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、单次递增剂量（SAD）和多剂量（MD）研究，以评估ALN-HSD在健康成人受试者和NASH成人患者中的安全性、耐受性、PK和PD，主要终点为不良事件的发生率。PartA共招募58名健康受试者，以3:1的比例随机接受单次递增剂量的25、100、200、400、800mgALN-HSD或安慰剂，已经完成；正在进行中的PartB共招募45名NASH患者，以4:1的比例随机接受两剂25、200、400mgALN-HSD或安慰剂。 本次公布的试验结果中，PartB前两个队列（200和400mg剂量组）的患者已经完成了至少6个月的研究，其余的队列正在探索较低剂量或较晚的活检时间点。在前两个队列中，ALN-HSD组（N=20）相对安慰剂组（N=4）对比显示ALN-HSD能够降低靶蛋白和肝酶，并能够降低通过活检评估的非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD）活性评分（NAS）。此外，ALN-HSD安全性和耐受性良好，在接受ALN-HSD治疗的健康受试者（N=44）中，最常见的治疗紧急不良事件是5名患者的注射部位反应;所有注射部位反应的严重程度均为轻度。迄今为止，在健康志愿者或NASH患者中均未报告与治疗相关的严重不良事件。基于这些结果，两家公司计划在2022年底启动成人NASH患者中的II期研究。 证券研究报告 2023年12月15日，瑞博生物宣布与齐鲁制药签订技术许可协议，将抗PCSK9小核酸新药RBD7022在大中华区（中国大陆、香港及澳门）的开发、生产和商业化权利授权许可给齐鲁制药。根据技术许可协议，齐鲁制药将获得RBD7022在大中华区域内的临床开发、生产和商业化权利，瑞博生物将获得总计超过7亿元人民币的首付款和里程碑付款、以及最高两位数的特许权使用费率。 RBD7022是瑞博生物基于其自主创新的RIBO-GalSTARTM肝靶向递送技术而开发的一款旨在治疗高血脂症的GalNAc缀合siRNA药物，通过抑制PCSK9表达，减少LDL-R溶酶体降解，增加肝细胞表面LDL-R数量，实现降低血液中LDL-C水平的目标，目前处于I期临床研究阶段。已有的研究数据显示，RBD7022具有良好的安全性和耐受性，降脂效果显著，有望实现数月甚至更长周期的给药间隔，极大地提高患者的依从性。 全球首款上市的靶向PCSK9小核酸药物inclisiran于2021年底获得FDA批准，用于治疗他汀类药物耐受或疗效不佳的杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)或临床动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的成人。Inclisiran仅需每半年皮下注射一次，能够持久且显著地降低LDL-C水平。 ┃PCSK9单抗和小核酸调控LDL水平的作用机制 ┃Inclisiran临床试验结果 临床试验名称 LDL-C与基线相比下降幅度 两组平均降低幅度差 Leqvio Placebo ORION-10 -51% 1% -52%(p<0.0001) ORION-11 -46% 4% -51%(p<0.0001) ORION-9 -40% 8% -48%(p<0.0001) 小核酸 单抗 资料来源：https://accp1.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcph.766， 高效且较长持续时间的止血性抗血栓药物RBD4059：凝血因子XI(CoagulationfactorXI,简称FXI)是内源凝血途径的关键分子，越来越多的研究表明通过抑制FXI可以阻断内在凝血途径，可为临床患者提供一种新的有效的低出血风险的抗血栓手段。RBD4059是靶向FXI的GalNAc-siRNA药物，临床前研究数据显示对FXI表达和活性具有高效和持续抑制作用，预计在临床上具有长期持久的疗效，提高患者依从性。瑞博生物是全球第一家推出靶向FXI的GalNAc-siRNA药物的公司，目前RBD4059正处于I期临床试验阶段。 靶向载脂蛋白CIII(ApoC3)的GalNAc-siRNA药物RBD5044：高甘油三酯血症（HTG）是最重要的血脂异常疾病之一，可引起内皮功能障碍，加速动脉粥样硬化的发生和发展，增加急性胰腺炎的风险。通过RNAi机制靶向APOC3被认为可以长期有效地降低患者血浆甘油三酯以及含ApoB的脂蛋白，从而挽救动脉粥样硬化性心血管疾病患者的生命。RBD5044非临床安全性和有效性研究数据显示其具有潜在同类领先的有效性和较长药效持续时间。RBD5044目前处于I期临床试验阶段。 靶向肝血管紧张素原(AGT)改善心脏重构和降血压的GalNAc-siRNA药物R0797070：瑞博生物在2023ESC会议上展示了靶向AGT的GalNAc-siRNA分子R0797070的临床前药效数据。研究数据显示R0797070高效抑制肝脏AGT表达，持续降低血压，显著改善左心室肥 厚。改善心室肥厚疗效数据与卡托普利相比，提示不完全依赖血压的机制。R0797070有望为顽固性高血压患者提供更好的血压控制疗法，并且在心脏保护方面为患者带来额外的益处。该产品即将启动IND-enabling研究，并且将在今后的临床试验中探索高血压以外的新适应 症。 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS）是一条激素通路，能够在机体大量失血或血压下降时调节体内长期血压与体液平衡。当前有多种降压药靶向RAAS通路，但需要每日口服，实现疗效对依从性要求高。 血管紧张素原（Angiotensinogen，AGT）是位于RAAS通路最上游的前体，主要在肝脏合成分泌，是当前小核酸药物能够高效作用的位点。 ┃RAAS通路作用机制及相关降压药 AGT 抑制ACE（ACEi）： 卡托普利、贝那普利、依那普利 副作用：刺激性干咳和血管性水肿、高钾血症 血管紧张素受体拮抗剂（ARB）：缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦以及厄贝沙坦等 抑制肾素：阿利吉仑 资料来源：https://journals.lww.com/aacr/Abstract/2018/10010/When_ Zilebesiran（ALN-AGT）是Alnylam公司研发的用于治疗高血压的siRNA药物，通过GalNAc偶联修饰特异性地靶向肝脏，抑制肝脏细胞的AGT表达，同时避免了对肾脏AGT的抑制作用，从而达到安全有效地控制血压的目的。 在临床II期试验KARDIA-1已达到主要终点。zilebesiran在第3个月时达到临床意义上显著的24小时平均收缩压（SBP）降低，在300mg和600mg剂量组中，相较安慰剂的降低幅度超过15mmHg（p＜0.0001）。该研究还达到关键次要终点，每三个月或每半年给药一次能够在六个月内持续降低收缩压，并且安全可耐受。 2023年7月24日，Alnylam宣布与罗氏公司达成战略协议，共同开发和商业化zilebesiran。Alnylam将获得3.1亿美元的预付款，并有资格获得额外的付款，包括 未来几年的开发里程碑付款，以及监管和销售里程碑付款，潜在交易价值高达28亿美元。Alnylam和罗氏将共同分担开发成本，并在美国共同商业化zilebesiran， 平分利润。罗氏获得在美国以外地区独家商业化权益，alnylam将获得净销售额的低两位数特许权使用费。 ┃Zilebesir