医药行业创新药周报：多款国产小核酸药物进入临床，关注领域最新进展
www.hczq.com 创新药周报20220925： 多款国产小核酸药物进入临床，关注领域最新进展 @2021华创版权所有 华创证券医药团队 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 核酸药物是一种从基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的疗法，不同于传统的小分子或者单抗药物，其药物成分由序列经过特定设计的核苷酸构成，可以靶向多种蛋白质合成上游的mRNA。 小核酸药物是其中长度较短，碱基少于30nt的一类，主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA，调控蛋白质的表达，从而达到治疗效果。可以进一步分为单链的反义寡核苷酸ASO，以及双链核苷酸siRNA。 ┃生命活动过程中小核酸药物的作用阶段 DNARNA蛋白质 转录翻译 疾病 基因治疗 小核酸药物 小分子/单抗 •作用于蛋白质产生前，范围广 •作用长效，有望半年给药一次 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。3 资料来源：https://steemkr.com/steemstem/@hadji/the-central-dogma-theory-4-reverse- transcription-and-synthesis-of-proteins，华创证券 商品名 通用名 公司 靶点 适应症 获批时间 Vitravene Fomivirsen Ionis&Novartis CMVUL123 巨细胞病毒视网膜炎 美国：1998.08（退市） Kynamro Mipomersen Ionis APOB 纯合子家族性高胆固醇血症 美国：2013.01（退市）因肝毒性被EMA拒批 Exondys51 Eteplirsen Sarepta DMDexon51 杜氏肌营养不良 美国：2016.09 Spinraza Nusinersen Ionis&Biogen SMN2exon7 脊髓性肌萎缩症 美国：2016.12欧洲：2017.06中国：2019.02 Tegsedi Inotersen Ionis TTR 遗传性转甲状腺素淀粉样变性多发性神经病变 欧洲：2018.07美国：2018.10 Waylivra Volanesorsen Ionis APOC3 家族性乳糜微粒血症综合征 欧洲：2019.5有条件批准因血小板减少被FDA拒批 Vyondys53 Golodirsen Sarepta DMDexon53 杜氏肌营养不良 美国：2019.12 Viltepso Viltolarsen NipponShinyaku DMDexon53 杜氏肌营养不良 美国：2020.08日本：2020.03 Onpattro Patisiran Alnylam TTR 遗传性转甲状腺素淀粉样变性多发性神经病变 美国：2018.08欧洲：2018.08 Givlaari Givosiran Alnylam ALAS1 急性肝卟啉症 美国：2019.11 Oxlumo Lumasiran Alnylam HAO1 1型原发性高草酸尿症 美国：2020.11欧洲：2020.11 Leqvio Inclisiran Alnylam&Novartis PCSK9 高胆固醇血症及混合性血脂异常 欧洲：2020.12美国：2021.12 Amondys45 Casimersen Sarepta DMDexon45 杜氏肌营养不良 美国：2021.02 Amvuttra Vutrisiran Alnylam TTR 遗传性转甲状腺素淀粉样变性多发性神经病变 美国：2022.06欧洲：2022.09 ┃小核酸药物2021及2022H1销售额（百万美元） 0500100015002000 Spinraza Onpattro Exondys51 Givlaari Vyondys53 AMONDYS45 Oxlumo Tegsedi+Waylivra Leqvio 475 290 454 244 128 81 90 58 69 98 60 30 56 28 12 36 904 1,905 当前，GalNAc技术正在推动小核酸药物全面进军慢病领域，有望来带来更好依从性和有效性。 从罕见病到常见病，小核酸药物商业价值有望迎来大幅增长。 单基因罕见病 蛋白沉积疾病 肝脏慢性疾病 其他组织疾病 遗传型ATTRDMDSMA 野生型ATTRα1-抗胰蛋白酶缺乏 高胆固醇血症慢性乙肝高血压 肺部囊性纤维化糖尿病癌症 疾病领域 适应症 药物名称 靶点 研发公司 药物类型 器官 中国临床进度 罕见病 脊髓性肌萎缩症 Nusinersensodium SMN IonisBiogen ASO 肌肉 批准上市 杜氏肌营养不良 Viltolarsen DMDexon53 NipponShinyaku ASO 肌肉 申请上市 A型或B型血友病患者中预防出血或减少出血频率 Fitusiran AT3 Alnylam siRNA 肝脏 III 奥尔波特（Alport）综合征 Lademirsen miR-21 赛诺菲 ASO 肾脏 II 心血管 代谢 心血管疾病伴有Lp(a)水平升高 Pelacarsen（TQJ230） LPA 诺华 ASO 肝脏 III 高胆固醇血症 Inclisiran PCSK9 诺华 siRNA 肝脏 III 2型糖尿病 ISIS44988/RBD4988（SR062） GCGR 瑞博生物 ASO 肝脏 II 血栓栓塞 Fesomersen FXI 拜耳 ASO 肝脏 I 动脉粥样硬化性心血管疾病 Olpasiran（AMG890） LPA 安进 ASO 肝脏 I 高胆固醇血症 AZD8233 PCSK9 阿斯利康 ASO 肝脏 I 高胆固醇血症 RBD7022 PCSK9 瑞博生物 siRNA 肝脏 IND获批 心血管疾病伴有Lp(a)水平升高 DCR-CM2 LPA 礼来 siRNA 肝脏 IND 感染类疾病 慢性乙型肝炎 JNJ-73763989 HBVgenome 西安杨森 siRNA 肝脏 II VIR-2218 腾盛博药 siRNA 肝脏 II GSK3228836 葛兰素史克 ASO 肝脏 II RBD1016（SR016） 瑞博生物 siRNA 肝脏 I RO7445482（RG6346） 罗氏 siRNA 肝脏 I HT-101 星曜坤泽 siRNA 肝脏 IND获批 AB-729 齐鲁制药/Arbutus siRNA 肝脏 IND 肿瘤 原位鳞状细胞癌/基底细胞癌/增生性瘢痕等 STP705 TGF-β1/COX-2 圣诺医药 siRNA 癌细胞 II AR-V7阳性转移性去势抵抗性前列腺癌 ISIS560131/RBD1006（SR063） AR 瑞博生物 ASO 癌细胞 II 肝细胞癌 CT-102 IGF1R 悦康药业 ASO 癌细胞 II 多发性实体瘤/肝纤维化等 STP707 TGF-β1/COX-2 圣诺医药 siRNA 癌细胞 IND 其他 急性非动脉炎性前部缺血性视神经病变 QPI-1007/RBD-1007（SR061） Caspases2 夸克公司/瑞博居尔 siRNA 眼球 II/III 瑞博生物成立于2007年，专注于小核酸创新技术和小核酸药物研究开发。建立了包括小核酸序列设计及高通量筛选、小核酸药物递送技术、小核酸稳定化修饰技术、小核酸药物生物分析、小核酸药学研发、小核酸单体研发等在内的自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台，支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期。 2022年9月19日，瑞博生物宣布NMPA批准瑞博生物自主研发以PCSK9为靶点的降血脂小核酸药物（RBD7022注射液）在中国开展首次人体临床试验。该药物是一种针对高血脂症的GalNAc缀合的siRNA药物，通过抑制PCSK9表达，减少LDL-R溶酶体降解，增加肝细胞表面LDL-R数量，实现降低血液中LDL-C水平的目标。RBD7022是瑞博生物基于具有自主知识产权的RIBO-GalSTARTM平台继抗乙肝药物RBD1016之后推进到临床开发阶段的第二款小核酸药物。临床前试验数据显示RBD7022具有良好的安全性特征和强效的降低血脂作用，且其降血脂作用表现出降脂水平稳定、药效持久的特点，单次给药后药效可维持数月之 久，对LDL-C的抑制可达50%以上。 ┃瑞博生物研发管线 RBD1016是一种针对乙肝的GalNAc缀合的siRNA药物，可以覆盖中国以及欧美乙肝患者中占绝大多数的A-E基因型乙肝患者；非临床研究显示可以高效、长效降低血清和肝组织HBsAg，单次给药对HBsAg抑制可持续近6个月；是目前全球唯一单药实现临床前动物血清学转换的药物。目前在澳洲已完成临床Ia期研究，在中国香港的的Ib期临床研究正在进行中。II期临床试验准备中。 2022年1月18日，瑞博生物宣布针对慢性乙型肝炎的1类小核酸新药在澳洲完成了“一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂剂量递增，评估RBD1016在健康受试者中的安全性和药代动力学的I期临床研究”。 该研究为RBD1016首次人体临床试验（FIH），研究入组四个剂量组的全部32例健康受试者中无严重不良事件（SAE）发生和无特殊关注不良事件（AESI）发生，研究中判定所有与药物相关的不良事件均为1/2级。临床研究结果显示RBD1016表现了良好的安全性和耐受性，其安全性特征与其他在研同类抗乙肝小核酸药物安全特征相似。此外，临床研究获得的RBD1016人体药代动力学特征与其非临床药代特征相一致，也与在研同类抗乙肝小核酸药物报道的临床药代特征相似。 继此次临床研究，瑞博生物已启动RBD1016在中国香港的“一项随机、双盲、安慰剂对照、评估RBD1016在慢性乙型肝炎感染受试者中单次及多次用药剂量递增的安全性、药代动力学以及初步药效学的I期临床研究”。目前进展顺利，已经完成2个剂量组所有患者入组。 星曜坤泽是由复星医药旗下复健资本新药创新基金孵化的肝病治疗创新平台公司，先导产品HT-101注射液用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染 （CHB）的临床试验申请（IND）于9月19日获得了国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准。 HT-101是由苏州星曜坤泽生物制药有限公司研发的GalNAc-siRNA药物。HT-101在临床前药效试验中，仅单次给药，就可降低乙肝病毒多种关键成分的表达，并持续抑制病毒复制超过70天。 在乙肝领域，星曜坤泽还布局了针对乙肝S抗原的中和抗体HT-102。动物药效试验中，单用该药有明显的抑制S抗原的活性，与HT-101的联用也显示了显著的协同效应。中和抗体HT-102也在2022年9月提交了pre-IND，并考虑未来临床试验中采用siRNA加中和抗体的联合或序贯治疗方案。 圣诺医药成立于2007年，拥有自主研发的拥有全球独家知识产权的小核酸递送平台。 在研管线涵盖肿瘤、肝病、皮肤病等，其中STP705已在美国进入临床2期阶段，采取同时递送靶向TGF-β1和Cox-2的两种siRNA策略，通过瘤内注射的方式靶向肿瘤组织。 ┃圣诺医药在研管线 圣诺医药采用多肽纳米颗粒递送系统，利用人体必需的氨基酸组氨酸和赖氨酸包裹小核酸，能够保证使用的安全性以及进入人体后的稳定 性，安全有效地抑制靶基因。此外，能够同时递送靶向不同靶点的多个小核酸，能够一次性抑制多个基因，具有机制优势。 圣诺医药建立了GalNAc-siRNA递送平台GalAhead，其中mxRNA靶向单个靶点，muRNA靶向多个靶点。 ┃多肽纳米颗粒结构示意图┃mxRNA结构示意图 圣诺医药进度最快的产品STP705是由多肽纳米颗粒包裹的双靶点siRNA，可以同时靶向TGF-β和Cox-2，用于瘤内、皮内、皮周及皮下给药，正在研发用于治疗
