创新药周报：关注AASLD 2022年会乙肝、NASH进展

www.hczq.com 创新药周报20221113： 关注AASLD2022年会乙肝/NASH进展 @2021华创版权所有 华创证券医药团队 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 美国肝病学会AASLD 美国肝病学会AASLD成立于1950年，是致力于预防和治疗肝病的科学家和医疗保健专业人员的学术组织，通过教育会议，培训计划，专业出版物以及与政府机构和姐妹协会的合作来推进肝病学的科学和实践。目前AASLD在全球拥有超过5200名会员，包括肝病学家、外科医生、科学家及卫生保健专业人员等。 2022年AASLD年会于2022年11月4-8日在美国华盛顿举办，多家药企公布了在慢性乙肝、NASH等肝病治疗领域的最新进展。 GSK：BPV单药治疗慢性乙肝停药后24周实现9%患者HBsAg转阴 AASLD2022年会上，GSK更新了BPV治疗慢性乙肝的临床II期研究B-Clear最新结果。Bepirovirsen(BPV;GSK3228836)是GSK与Ionis联合开发的未经GalNAc修饰ASO药物。B-Clear招募接受稳定NA治疗或未接受NA治疗的慢性乙型肝炎患者，评估使用bepirvirsen治疗12或24周的疗效和安全性。主要终点是达到HBsAg＜LLOQ，HBVDNA＜LLOQ且无需挽救治疗维持24周的患者比例。该研究由两个平行队列组成，每个组的患者被随机分配到4个治疗组中，每周用药，loadingdose（LD）在第4天和第11天给药。 最新分析结果显示，ITT人群共227名患者（73%男性，52%亚洲人，69%HBeAg阴性，72%HBsAg>3log10IU/mL），在1-4队列分别有6例（9%）、6例 （9%）、2例（3%）和0例患者达到主要终点。安全性方面，6（3%）名患者报告了严重不良事件，其中1例（<1%）与治疗相关。13例（6%）患者停止治疗； 8例（4%）患者发生AE导致停药。最常见AE为注射部位反应（64%）、发热（14%）和ALT升高（11%）。各队列之间不良事件发生率无显著差异。 ┃B-Clear临床试验设计┃B-Clear临床试验结果 VIR：VIR-2218联合干扰素治疗慢性乙肝实现30.8%患者HBsAg转阴 VIR-2218是Alnylam和VirBiotechnology公司合作研发的siRNA药物，腾盛博药拥有VIR-2218在大中华区开发及商业化权益。VIR-2218经GalNAc修饰，靶向乙肝病毒高度保守的DR2区，能够降解多种HBVRNA，抑制所有HBV蛋白的产生，包括HBV表面抗原（小、中及大S抗原）、核心相关蛋白、X蛋白及聚合酶。 该研究是一项开放标签的II期临床研究，纳入了非肝硬化，病毒学抑制的慢乙肝患者。研究包含5个队列。队列1：200mgVIR-2218Q4W，共6次；队列2：VIR-22186次+第12周开始长效干扰素12次，180mg，QW；队列3：VIR-22186次+同时长效干扰素24次；队列4：VIR-22186次+同时长效干扰素≤48次；队列5：200mgVIR-221813次+同时长效干扰素≤44次。 第48周的结果显示，VIR-2218单独或与PEG-IFNα联合使用耐受性良好，大多数TEAE为1级或2级。接受VIR-2218和PEG-IFNα联合治疗的所有队列中10名受试者在第48周前曾达到HBsAg转阴，其中9人的HBs抗体水平>10mIU/mL。第48周时在5个队列中分别为0%，6.7%，0%，16.7%，30.8%的患者实现HBsAg转阴。 ┃VIR-2218联合长效干扰素临床II期研究数据 VIR：VIR-2218联合VIR-3434大幅降低HBsAg水平 AASLD2022年会上，Vir还公布了VIR-2218与VIR-3434联合疗法的临床II期研究MARCH数据。VIR-3434是其研发的HBsAg单克隆抗体，通过皮下给药，Fc端经过改造，旨在阻断所有10种基因型的HBV进入肝细胞，并降低血液中病毒颗粒和亚病毒颗粒的水平。2022年7月4日，腾盛博药行使了其选择权，获得VIR-3434在大中华区的独家开发和商业化权利。 试验结果显示，VIR-2218和VIR-3434联合方案在20周内的耐受性良好，大多数不良反应程度较轻。在所有队列中，VIR-2218和VIR-3434联合疗法平均降低HBsAg均大于2.5log10IU/mL，大多数受试者治疗后HBsAg水平均小于10IU/mL，但所有队列中没有患者达到HBsAg转阴。此外，作用模式表明VIR-2218和VIR-3434以互补的形式进一步降低患者HBsAg水平。 ┃VIR-2218联合VIR-3434临床II期研究数据 腾盛博药：多种机制组合疗法攻克乙肝功能性治愈 腾盛博药成立于2017年，总部位于中国和美国，致力于研发重大传染病（如HBV、HIV、MDR/XDR革兰氏阴性菌感染、COVID-19）及其他具有重大公共卫生负担的疾病（如CNS疾病）的疗法。 针对慢性乙肝治疗，公司自VIR引进了siRNA疗法VIR-2218和单克隆抗体VIR-3434，自VBI引进了治疗性疫苗VBI-2601，并开展了多种联合疗法临床试验探索慢性乙肝功能性治愈疗法。公司正在推进BRII-179联合BRII-835治疗慢性乙肝的临床II期研究，预计将于今年年底前公布中期数据，另一项BRII-179联合长效干扰素的临床II期研究也正在推进，首例患者于2021年12月开始给药。 ┃腾盛博药乙肝治疗管线研发进度 Arbutus：AB-729公布多项早期临床试验结果 AB-729是Arbutus研发的GalNAc修饰siRNA药物。2021年12月13日，齐鲁制药宣布与Arbutus达成合作，获得在大中华区开发和商业化AB-729的独家许可。齐鲁制药将支付4000万美元预付款及最高达2.45亿美元的里程碑付款，此外Arbutus公司还有权获得两位数的分层特许权使用费及1500万美元的股权投资。 AB-729治疗慢性乙肝的临床I期研究Part3数据显示：41例患者中有33例在试验期间曾达到HBsAg<100IU/mL。队列E中的1名患者（基线HBsAg=583.5IU/mL），在第84周时达到HBsAg<LLOQ，最后一次就诊时HBsAb=189IU/mL，且肝酶保持在正常范围内。队列K中的2名患者达到HBsAg<LLOQ，且可检测到HBsAb。 AB-729联合核心蛋白变构调节剂Vebicorvir（VBR）的临床II期研究结果显示：在接受VBR+AB-729+NrtI和AB-729+NrtI的患者中，达到HBsAg<100IU/mL和<10IU/mL的患者比例相似，没有患者出现HBsAg转阴或血清学转化。在接受VBR+NrtI、AB-729+NrtI和VBR+AB-729+NrtI治疗的患者中，分别有0/1、2/2（100%）和3/4（75.0%）患者于第48周达到停药标准（ALT<2xULN+DNA<LLOQ+sAg<100IU/mL）。 ┃AB-729单药临床I期研究Part3数据┃AB-729联合VBR临床II期研究数据 亚盛医药：IAP拮抗剂APG-1387治疗慢性乙肝初步数据 亚盛医药公布了在研凋亡蛋白抑制因子（IAP）拮抗剂APG-1387针对中国慢性乙型肝炎患者的I期临床试验的研究结果。APG-1387通过拮抗IAP靶点诱导HBV感染的肝细胞产生凋亡以及免疫调控机制，临床前数据呈现清除HBV潜力，正在中国进行针对CHB的II期临床试验。 临床数据显示，APG-1387在12mg和30mg剂量下呈现明显的抗乙型肝炎病毒活性，且与核苷（酸）类似物（NA）序贯治疗具有积极的协同作用。初治患者接受连续4周、每周1次的剂量递增（7、12、20和30mg）的APG-1387静脉注射给药，随后进入12周的观察期。随访期间根据临床指南开始NA治疗。 本项试验共入组49例患者，其中33例男性患者，29例HBeAg阳性，中位年龄为31岁。基线HBVDNA和HBsAg的中位值分别为07(4.59,8.87)log10IU/mL和3.91(2.64,5.27)log10IU/mL。在观察期间，14例患者接受了NA治疗，被归为序贯NA组；其余35例患者被归为单药治疗组；两组之间的基线特征无显著差异。 PK分析表明，血浆暴露量在7-30mg剂量范围内与剂量成比例增加，平均终末半衰期范围为01~5.17小时，且多次给药后无累积。30例患者发生被认为与研究治疗相关的不良事件(AE；最常见的是一过性天门冬氨酸氨基转移酶(ALT)/谷丙转氨酶(AST)升高(9/49[18.4%])和可逆性贝尔氏麻痹(7/49[14.3%])。第28天和第112天，12,mg组和30mg组的HBVDNA，HBsAg和HBeAg较基线值均显著下降，第112天，序贯组中HBVDNA，HBsAg和HBeAg的下降幅度均显著高于单药组(p<0.05)。APG-1387首次给药24小时后，IL-12呈剂量依赖性升高，其他细胞因子如IFN-γ、IL-2Rα和MCP-1等的水平均升高，提示APG-1387具有免疫调节功能。 ┃APG=1387作用机制 华辉安健：PreS1中和抗体HH-003临床Ib研究初步数据 HH-003是华辉安健研发的靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白前S1（PreS1）区的乙肝病毒中和抗体，在AASLD2022年会上公布了该药物首次 在慢性乙肝病毒（HBV）感染者中开展的Ib期临床试验数据。 这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究。共有67名未接受治疗的HBeAg阳性受试者，分为亚组1（免疫耐受（n=34））和亚组2（免疫激活（n=33））被纳入并随机分组（两个亚组的每个剂量队列中为6:2）。每个亚组的受试者按照3、10、20和40mg/kg的剂量分别在第0天、第14天和第28天接受每两周静脉注射HH-003或安慰剂，随访12周。 试验结果显示HH-003治疗引起的不良事件（AE）大多是轻微的。没有发生与治疗相关的严重不良事件或导致治疗中断的不良事件。HH- 003和安慰剂组中分别有40名（78.4%，40/51）和10名（62.5%，10/16）受试者发生不良反应，治疗相关AE的发生率分别为52.9%和50%。HH-003暴露量呈剂量依赖性增加，半衰期为5.6至13.7天。亚组1和亚组2参与者的基线平均HBVDNA水平（log10IU/mL）分别为8.2±0.35和8.1±0.54；平均ALT（U/L）水平分别为26.30±11.69和123.06±67.07。HH-003治疗后4周，亚组2的所有剂量队列中均观察到HBVDNA 和病毒抗原相比基线水平下降，但亚组1则未观察到。在亚组2中的20mg/kg队列中，治疗4周后50%的受试者HBVDNA水平下降了>1log10，66.7%的参与者的乙肝表面抗原下降了0.54-1.1log10（基线水平为3.88至4.32log10IU/mL）。 临床研发阶段的新机制乙肝治疗药物 最新在研的乙肝药物主要包括核酸药物、核心蛋白变构调节剂、免疫调节剂等，主要通过2个方面治疗： •1）直接抑制乙肝病毒复制周期中的关键节点； •2）通过激活/增强免疫系统来清除乙肝病毒。 类型 药物 公司 靶点机制 分类 进度 核酸 GSK3228836 GSK/IONS mRNA降解 ASO II VIR-2218 VIR/ALNY mRNA降解 siRNA II JNJ-3989 JNJ/ARWR mRNA降解 siRNA II AB-729 Arbutus mRNA降解 siRNA II RG6346 Roche/DRNA mRNA降解 siRNA I ALG-020572 Aligos mRNA降解 ASO I ALG-125755 Ali