——————————————— 根据《证券期货投资者适当性管理办法》及配套指引,本资料仅面向华创证券客户中的金融机构专业投资者,请勿对本资料进行任何形式的转发。若您不是华创证券客户中的金融机构专业投资者,请勿订阅、接收或使用本资料中的信息。 本资料难以设置访问权限,若给您造成不便,敬请谅解。感谢您的理解与配合。 ——————————————— 核酸药物是一种从基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的疗法,不同于传统的小分子或者单抗药物,其药物成分由序列经过特定设计的核苷酸构成,可以靶向多种蛋白质合成上游的mRNA。 小核酸药物是其中长度较短,碱基少于30nt的一类,主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA,调控蛋白质的表达,从而达到治疗效果。可以进一步分为单链的反义寡核苷酸ASO,以及双链核苷酸siRNA。 当前已获批的小核酸药物以治疗罕见病为主: 当前,GalNAc技术正在推动小核酸药物全面进军慢病领域,有望来带来更好依从性和有效性。从罕见病到常见病,小核酸药物商业价值有望迎来大幅增长。 随着小核酸药物技术逐渐成熟,国内一批企业的布局也开始进入到临床验证阶段。 瑞博生物:首款国产PCSK9siRNA药物获批临床 瑞博生物成立于2007年,专注于小核酸创新技术和小核酸药物研究开发。建立了包括小核酸序列设计及高通量筛选、小核酸药物递送技术、小核酸稳定化修饰技术、小核酸药物生物分析、小核酸药学研发、小核酸单体研发等在内的自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台,支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期。 2022年9月19日,瑞博生物宣布NMPA批准瑞博生物自主研发以PCSK9为靶点的降血脂小核酸药物(RBD7022注射 液)在中国开展首次人体临床试验。该药物是一种针对高血脂症的GalNAc缀合的siRNA药物,通过抑制PCSK9表达,减少LDL-R溶酶体降解,增加肝细胞表面LDL-R数量,实现降低血液中LDL-C水平的目标。RBD7022是瑞博生物基于具有自主知识产权的RIBO-GalSTARTM平台继抗乙肝药物RBD1016之后推进到临床开发阶段的第二款小核酸药物。临床前试验数据显示RBD7022具有良好的安全性特征和强效的降低血脂作用,且其降血脂作用表现出降脂水平稳定、药效持久的特点,单次给药后药效可维持数月之久,对LDL-C的抑制可达50%以上。 RBD1016是一种针对乙肝的GalNAc缀合的siRNA药物,可以覆盖中国以及欧美乙肝患者中占绝大多数的A-E基因型乙肝患者;非临床研究显示可以高效、长效降低血清和肝组织HBsAg,单次给药对HBsAg抑制可持续近6个月;是目前全球唯一单药实现临床前动物血清学转换的药物。目前在澳洲已完成临床Ia期研究,在中国香港的的Ib期临床研究正在进行中。II期临床试验准备中。 2022年1月18日,瑞博生物宣布针对慢性乙型肝炎的1类小核酸新药在澳洲完成了“一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂剂量递增,评估RBD1016在健康受试者中的安全性和药代动力学的I期临床研究”。 该研究为RBD1016首次人体临床试验(FIH),研究入组四个剂量组的全部32例健康受试者中无严重不良事件(SAE)发生和无特殊关注不良事件(AESI)发生,研究中判定所有与药物相关的不良事件均为1/2级。临床研究结果显示RBD1016表现了良好的安全性和耐受性,其安全性特征与其他在研同类抗乙肝小核酸药物安全特征相似。此外,临床研究获得的RBD1016人体药代动力学特征与其非临床药代特征相一致,也与在研同类抗乙肝小核酸药物报道的临床药代特征相似。 继此次临床研究,瑞博生物已启动RBD1016在中国香港的“一项随机、双盲、安慰剂对照、评估RBD1016在慢性乙型肝炎感染受试者中单次及多次用药剂量递增的安全性、药代动力学以及初步药效学的I期临床研究”。目前进展顺利,已经完成2个剂量组所有患者入组。 星曜坤泽:国产GalNAc-siRNA药物治疗慢性乙肝 星曜坤泽是由复星医药旗下复健资本新药创新基金孵化的肝病治疗创新平台公司,先导产品HT-101注射液用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染(CHB)的临床试验申请(IND)于9月19日获得了国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准。 HT-101是由苏州星曜坤泽生物制药有限公司研发的GalNAc-siRNA药物。HT-101在临床前药效试验中,仅单次给药,就可降低乙肝病毒多种关键成分的表达,并持续抑制病毒复制超过70天。 在乙肝领域,星曜坤泽还布局了针对乙肝S抗原的中和抗体HT-102。动物药效试验中,单用该药有明显的抑制S抗原的活性,与HT-101的联用也显示了显著的协同效应。中和抗体HT-102也在2022年9月提交了pre-IND,并考虑未来临床试验中采用siRNA加中和抗体的联合或序贯治疗方案。 圣诺医药:独家递送系统多肽纳米颗粒,可同时调控双靶点 圣诺医药成立于2007年,拥有自主研发的拥有全球独家知识产权的小核酸递送平台。在研管线涵盖肿瘤、肝病、皮肤病等,其中STP705已在美国进入临床2期阶段,采取同时递送靶向TGF-β1和Cox-2的两种siRNA策略,通过瘤内注射的方式靶向肿瘤组织。 圣诺医药采用多肽纳米颗粒递送系统,利用人体必需的氨基酸组氨酸和赖氨酸包裹小核酸,能够保证使用的安全性以及进入人体后的稳定性,安全有效地抑制靶基因。此外,能够同时递送靶向不同靶点的多个小核酸,能够一次性抑制多个基因,具有机制优势。 圣诺医药建立了GalNAc-siRNA递送平台GalAhead,其中mxRNA靶向单个靶点,muRNA靶向多个靶点。 圣诺医药进度最快的产品STP705是由多肽纳米颗粒包裹的双靶点siRNA,可以同时靶向TGF-β和Cox-2,用于瘤内、皮内、皮周及皮下给药,正在研发用于治疗非黑色素瘤皮肤癌NMSC(包括鳞状细胞原位癌isSCC及基底细胞癌BCC)、瘢痕瘤切除术后复发性瘢痕瘤、HTS及实体肝肿瘤以及医学美容。 BCC和SCC占NMSC的大多数,在美国每年有超过500万新诊断的病例。据弗若斯特沙利文预测,美国isSCC于2020/2030年期间新增案例1.3mn/3.4mn,BCC于2020/2030年期间新增案例2.4mn/4.2mn。目前主要的治疗方案包括手术治疗及非手术治疗。手术治疗包括莫氏显微手术及手术切除。莫氐显微手术为标准护理,报告治愈率最高,并且能够在术中分析几乎所有的切除边缘。莫氐显微手术的一个重要替代方案是进行手术切除。然而,手术治疗的美容外观通常会因侵入性手术而导致明显的疤痕。非手术治疗包括刮宫及电干燥、外用药膏、放射、光动力疗法及冷冻疗法。 STP705治疗isSCC治疗的IIa期临床研究取得积极成果。所有组别中76%的受试者(25名受试者)实现完全组织学清除。在两个较高剂量组(9/10名受试者)中,90%实现完全组织学清除。无显着皮肤反应,未发生与治疗相关的不良事件或严重不良事件,4/5给药组的皮肤反应评分有所提升,且未发现剂量限制性毒性事件。 目前进行的IIb期临床试验将在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中进一步评估我们在IIa期临床试验中确定的两种最有效的给药方案,该研究在多达100名成年isSCC患者中进行,主要终点是在治疗结束时测量组织学清除经治疗isSCC病变的参与者比例。IIb期中期数据预计将在2022年下半年公布。 当前共有两款药物5’-氟尿嘧啶及咪喹莫特经美国FDA批准用于治疗转移前的BCC患者,均可用在适应症以外发生转移前的SCC患者。有关药物均为局部用药,且会对部分患者产生皮肤反应。其中5’-氟尿嘧啶药物Adrucil对于单独的、易于接触的基底细胞癌,使用氟尿嘧啶乳膏及溶液的成功率约为93%;浅表性BCC咪喹莫特埃达乐相比对照组清除率为75%比2%。 STP705治疗BCC的临床II期试验是开放标签、剂量递增的临床研究,旨在评估不同剂量的STP705通过BCC患者病灶中注射给药的安全性、耐受性和疗效。总共25名受试者,平均分为5组(分别为30、60、90、120和180μg剂量水平),每组5名患者。 中期数据显示180μg剂量给药的队列实现100%完全清除。数据还显示显示出稳定的或更优的美容效果,具有良好的安全性(无不良事件)且没有明显的皮肤不良反应。最终报告预计在2023年第一季度读出。 悦康药业:积极布局核酸药物研发 悦康药业自2021年开始积极布局mRNA疫苗和小核酸药物,全面切入核酸赛道,当前在研创新药项目14项,包括核酸生物药7项,化药1项,中药5项。 2022年4月公司获得核酸药物递送系统重要专利,“一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途的专利”。该专利主要保护的是具有全新化学结构的一系列可电离阳离子脂质和以其为主体制备的LNP组合物,具有生物可降解、安全性好、递送效率高、可提高核酸药物稳定性的优势,将极大地提升核酸药物的递送水平。 进度最快的小核酸药物CT102为反义核酸(ASO)药物,靶向人胰岛素样生长因子1型受体(IGF1R)基因,长度为20个核苷酸的硫代脱氧寡核苷酸钠盐,冻干剂型,用于原发性肝细胞癌的治疗。于2022年1月完成I期临床研究,并于2022年3月启动临床IIa试验。I期临床试验表明,注射用CT102未发生导致药物停用或受试者退出的不良反应或AE,未发生致命的不良反应或AE,表现出良好的安全性和耐受性。 悦康药业还建立了mRNA疫苗研发平台。主要候选药物包括: YKYY009:Omicron株mRNA疫苗,LNP递送。即将完成药效、安评试验,正在准备IND申报。 YKYY010:狂犬病毒G蛋白mRNA疫苗,小鼠免疫血清中和抗体滴度效价是WHO公认的有效保护性抗体阈值 (0.5IU/ml)的600倍以上,优于市售人用狂犬疫苗。目前完成临床前GMP样品制备。 此外正处于靶点筛选阶段的研发管线包括:乙肝mRNA疫苗、抗新冠反义寡核苷酸、抗乙肝反义寡核苷酸和调控血脂的小干扰RNA等。 腾盛博药:多种机制组合疗法攻克乙肝功能性治愈 腾盛博药成立于2017年,总部位于中国和美国,致力于研发重大传染病(如HBV、HIV、MDR/XDR革兰氏阴性菌感染、COVID-19)及其他具有重大公共卫生负担的疾病(如CNS疾病)的疗法。 针对慢性乙肝治疗,公司自VIR引进了siRNA疗法VIR-2218和单克隆抗体VIR-3434,自VBI引进了治疗性疫苗VBI-2601,并开展了多种联合疗法临床试验探索慢性乙肝功能性治愈疗法。 除前文所述的VIR-2218临床试验之外,腾盛博药还与Vir合作开展了VIR-2218联合BRII-179(VBI-2610)治疗慢性乙肝的临床试验,当前正处于II期阶段,于2021年4月完成首例患者给药,目前已经完成患者招募,预计将于2022年第四季度公布顶线数据。 BRII-179是一种基于重组蛋白的治疗性疫苗,含有与VBI第三代预防性疫苗Sci-B-Vac®疫苗所用的相同重组蛋白成分及不同的铝佐剂。由所有三种HBV表面抗原(PreS1、PreS2及S)组成,并且具有强力T细胞和B细胞佐剂,有望突破针对HBV的免疫耐受,实现慢性乙肝功能性治愈。此前公布的临床Ib/Iia期试验结果显示BRII-179(VBI-2601)在77%的患者中诱导和/或加强产生对HBVS、Pre-S1、和/或Pre-S2特异的IFN-γ分泌性T细胞,在44.2%的患者中诱导乙肝病毒抗体应答。 2022年3月31日,腾盛博药在APASL2022年会上公布了VIR-2218在中国慢性乙肝患者中的临床试验数据。在16例达到病毒学抑制的非肝硬化慢性乙肝患者中,接受两次皮下注射BRII-835(VIR-2218)给药,耐受性良好。末次给药后12周时,在50mg和100mg剂量组的患者中观察到的平均HBsAg降幅分别为:HBeAg阴性患者为1.02log10I