板块出现持续调整，看好主题轮动（附二线HR+、HER2-乳腺癌研究专题）

行业研究 报医药生物 告 2023-12-17 行业周报看好/维持医药生物 板块出现持续调整，看好主题轮动（附二线HR+/HER2-乳腺癌研究专题） 走势对比 报告摘要 8% 太 3% 22/12/19 23/2/19 平 (1%) (5%) 洋(10%) 证(14%) 券股 23/4/19 23/6/19 23/8/19 23/10/19 医药生物沪深300 本周观点 本期周报，我们梳理了乳腺癌流行病学数据，二线HR+/HER2-乳腺癌现行治疗手段以及新疗法的探索。 2022年中国乳腺癌新发患者约34万例，其中HR+/HER2-乳腺癌约 20万例。根据治疗指南，局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌，一线推荐疗法为内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂。针对前线标准治疗耐药的二线治疗，靶向PI3K/AKT/mTOR通路是有效途径之一，FDA 份子行业评级 有 限推荐公司及评级 公司证券 研相关研究报告： 究 报证券分析师：周豫 告E-MAIL：zhouyua@tpyzq.com 执业资格证书编码：S1190523060002 先后批准了诺华的PI3Kα抑制剂Alpelisib和阿斯利康的AKT抑制剂Capivasertib，来凯医药AKT抑制剂LAE002的Ph1b期结果也表现出与Capivasertib相当的良好疗效及安全性。此外，HER2低表达亚型也在不断探索，2022年8月FDA批准DS-8201二线治疗HR+/HER2低表达乳腺癌患者。 投资建议 本周医药板块表现较差，下跌1.96%，跑输沪深300指数0.26pct。从交易量来看，交投活跃度微降。板块内部来看，子板块中，药用包装和设备疫苗和原料药表现相对较好，血制品、体外诊断和医疗设备则跌幅靠前。我们建议重视医药板块内部主题投资的机会，尤其是阶段性布局中小市值的投资策略： 创新药——近期不断迎来创新药出海落地叠加医保谈判价格公布，建议关注预期差较大、核心品种参与国谈、短期催化剂较多的标的。前期君实生物特瑞普利单抗前期获FDA批准上市，成为在美上市的第二款国产抗体药，加之医保谈判结果即将揭晓，我们认为创新药板块的市场情绪有望进一步回暖。推荐重点关注预期差和弹性较大的标的如亚虹医药-U（688176）、加科思-B（1167.HK）；核心产品参与本轮国谈的标的如华领医药-B（2552.HK）；近期催化剂较多的标的如云顶新耀-B*（1952.HK）。 原料药——2023年海运价格大幅回落，截至10月已回落至2020年初水平，且2023年上游原材料成本持续下降，1-10月，我国化学原料和化学制品制造业PPI同比均出现下降，10月跌幅有所收窄，同比降幅为6.9%。在上游原材料成本及海运价格逐步回归合理水平的背景下，随着Q4海外去库存逐渐接近尾声，以及原研品种规范市 场专利开始陆续到期，板块业绩有望在Q4有所恢复。建议关注明年业绩确定性较强或具备主题投资属性的个股，如：同和药业 （300636）、奥锐特（605116）等。 CXO——行业内公司基本面表现有所分化，1）创新药CXO整体处于行业周期底部，从三季报来看业绩增速有所放缓或者下滑，未来从药企需求的恢复到订单的落地以及业绩的改善仍需一定时间；2）仿制药CXO以及SMO企业业绩持续高增长，新签订单保持高增速，未来发展势头良好。未来逐步进入业绩真空期，我们建议近期关注以下几点行业或公司的变化：1）港版FDA设立及大湾区国际临床试验所的建设进度；2）美联储加息预期以及投融资的边际变化；3）减肥药、ADC、AI等领域的进展。 仿制药——随着集采进入后半程风险出清及医药反腐逐步纠偏，仿制药行业集中度提升趋势明显，同时未来需求和业绩的确定性较高，我们看好仿创结合的制药龙头企业，较高的利润给公司的估值提供了安全边际，同时创新属性尚未在估值中充分体现，随着新药的放量，将不断贡献业绩增量，如京新药业（002020）、福元医药（601089）、科伦药业（002422）。同时建议关注板块内主题投资机会，例如减肥药、眼科用药等领域。 风险提示 全球供给侧约束缓解不及预期；美联储加息超预期；一级市场投融资不及预期；医药政策推进不及预期；医药反腐超预期风险；原材料价格上涨风险；创新药进度不及预期风险；市场竞争加剧风险；安全性生产风险。 目录 一、行业观点及投资建议5 （一）本周观点5 （二）投资建议9 （三）行业表现10 （四）公司动态11 （五）行业动态12 二、医药生物行业市场表现14 （一）医药生物行业表现比较14 （二）医药生物行业估值跟踪15 （三）沪深港通资金持仓情况汇总17 三、风险提示18 请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远 图表目录 图表1：HER2分类5 图表2：新发转移性HR+/HER2−乳腺癌患者中，HER2低表达占69.7%5 图表3：全球乳腺癌发病率6 图表4：HR+/HER2-治疗模式6 图表5：PI3K/AKT/MTOR通路7 图表6：SOLAR-1的PFS8 图表7：SOLAR-1的OS8 图表8：CAPITELLO-291的PFS（ITT）8 图表9：CAPITELLO-291的PFS（PI3K/AKT1/PTEN突变亚组）8 图表10：DESTINY-BREAST04的PFS9 图表11：一级行业周涨跌幅（%）14 图表12：医药生物二级行业周涨跌幅（%）15 图表13：医药生物行业个股周涨跌幅前十15 图表14：医药行业估值变化趋势（PE,TTM剔除负值）16 图表15：原料药行业估值变化趋势（PE,TTM剔除负值）16 图表16：化学制剂行业估值变化趋势（PE,TTM剔除负值）16 图表17：医药商业行业估值变化趋势（PE,TTM剔除负值）16 图表18：医疗器械行业估值变化趋势（PE,TTM剔除负值）16 图表19：医疗服务行业估值变化趋势（PE,TTM剔除负值）16 图表20：生物制品行业估值变化趋势（PE,TTM剔除负值）17 图表21：中药行业估值变化趋势（PE,TTM剔除负值）17 图表22：医药生物行业沪深港通资金持仓占比更新（2023.12.11-2023.12.15）17 请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远 一、行业观点及投资建议 （一）本周观点 2LHR+/HER2-BC存在未满足需求，多款新疗法进行探索并得到验证。 （1）中国HR+/HER2-BC新发患者约20万例 中国新发HR+/HER2-乳腺癌患者约20万例。根据激素受体(HR)及表皮生长因子受体 -2(HER2)的表达水平，乳腺癌可分为四种基因型：TNBC、HR+/HER2-、HR+/HER2+及HR- /HER2+。在中国，这四类亚型分别占乳腺癌发病率的15%、60%、10%及15%。根据弗若斯特沙利文的资料，2022年中国乳腺癌新发患者约34万例，我们预计HR+/HER2-乳腺癌约20万。根据HER2的表达，HER2可以进一步分为HER阳性、HER2低表达和HER2零表达。其中，HER2低表达定义为免疫组织化学（IHC）分析得分为1+，或IHC得分为2+且原位杂交(ISH)结果为阴性；HER2零表达为IHC评分为零。根据2022年Nature子刊的一篇研究论文，新发转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中，HER2低表达占69.7%。因此，我们预计中国20万的HR+/HER2-乳腺癌患者中，HER低表达约为14万例，HER2零表达约为6万例。 图表1：HER2分类图表2：新发转移性HR+/HER2−乳腺癌患者中， HER2低表达占69.7% 资料来源:JClinOncol，太平洋证券整理资料来源：Nature，太平洋证券整理 请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远 图表3：全球乳腺癌发病率 资料来源：来凯医药招股书，太平洋证券整理 （2）HR+/HER2-BC的1LSOC耐药比例高 HR+/HER2-乳腺癌一线标准疗法存耐药问题。根据HR+/HER2-乳腺癌的治疗指南， 可切除乳腺癌的抗肿瘤治疗方案为手术加系统治疗。一旦病情进展，成为局部晚期或转移性乳腺癌，一线推荐疗法为内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂。中国目前内分泌治疗渗透率有较大提升，根据一项基于中国临床肿瘤学会乳腺癌数据库的调查研究，1996-2005年内分泌治疗比例比仅为25.4%，2016-2018年逐渐增加至44.6%。内分泌联合CDK4/6抑制剂的疗法存在耐药性，15%-20%的患者对治疗产生原发生耐药，30-40%的患者会随时间对治疗产生耐药性。 图表4：HR+/HER2-治疗模式 资料来源：JCOOncologyPractice，太平洋证券整理 （3）多款新疗法探索2LHR+/HER2-BC，并得到验证 靶向PI3K/AKT/mTOR通路是破解前线SOC耐药后的途径之一。针对HR+/HER2-乳腺癌前线治疗耐药后的靶向疗法，一般涉及通路包括：雌激素(ER)和雄激素受体(AR)、 PI3K/AKT/mTOR、Ras/Raf/MAPK、酪氨酸激酶受体（FGFR/HER2）、同源重组修复途径 等。对于PI3K/AKT/mTOR通路，研究表明，该通路的激活与乳腺癌治疗耐药和不良预后有关。PI3K/AKT/mTOR信号转导促进细胞增殖和抗细胞凋亡；AKT还可以独立于ER激活ER介导的转录，导致内分泌抵抗。此外，有证据表明，PTEN缺失可以通过增加AKT激活 来介导对CDK4/6抑制剂的耐药性。PI3K/AKT/mTOR通路的激活可由多种机制引起，在 HR+/HER2-乳腺癌中，30%-40%为PIK3CA突变，5%为AKT1突变，10%为PTEN功能丧失。 图表5：PI3K/AKT/mTOR通路 资料来源：PharmgenomicsPersMed.2021;14:1517–1535，太平洋证券整理 Alpelisib（PI3Kα）于2019年5月获FDA批准上市，已成为2LHR+/HER2-PIK3CA 突变乳腺癌的SOC，但是安全性不佳。2019年5月，基于Solar-1研究，FDA批准诺华的PI3Kα抑制剂alpelisib用于HR+/HER2-PIK3CAm晚期乳腺癌二线治疗，并已成为该适应症的 标准疗法。2019年发布在NEJM上的Solar-1研究结果显示，与氟维司群单药治疗相比，alpelisib+氟维司群联合治疗将患者mPFS延长5.3个月（11mvs5.7m），疾病进展或死亡风险显著降低了35%。但是alpelisib存在一定安全性问题，最常见的3级或4级不良事件是高血糖（36.6%vs0.7%）和皮疹（9.9%vs0.3%）。高血糖是alpelisib的一种靶向作用，导致6.3%的患者永久停用alpelisib。2020年Solar-1研究最终的OS数据显示，alpelisib联合氟维司群可使mOS数值提高7.9个月（39.3mvs31.4m），但结果无统计学意义。 图表6：Solar-1的PFS图表7：Solar-1的OS 资料来源:NEJM，太平洋证券整理资料来源：ESMO，太平洋证券整理 Capivasertib（AKT）于2023年11月获FDA批准上市，安全性优于alpelisib。2023年11月，基于CAPItello-291研究，FDA批准阿斯利康的AKT抑制剂capivasertib上市，适应症为HR+/HER2-且携带至少一种PIK3CA/AKT1/PTEN突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者。CAPItello-291结果显示，与安慰剂联合氟维司群相比，capivasertib联合氟维司群将ITT患 者mPFS延长3.6个月（7.2mvs3.6m，HR=0.60），将PI3K/AKT1/PTEN突变患者mPFS延长4.2个月（7.3mvs3.1m，HR=0.50）。次要终点方面，ITT人群中ORR分别为22.9%和12.2%，PI3K/AKT1/PTEN亚组中ORR分别为28.8%和9.7%；