创新药研究框架之ESMO2023：ADC精彩纷呈，国产新药不断突破

欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）年会召开，多个ADC、双抗、小分子等创新药披露最新数据。作为肿瘤治疗领域最大的国际会议之一，本次会议上国内外多个创新药企业披露多个重要临床数据，在此我们梳理筛选出部分优异的临床数据进行分析，涉及ADC、双抗、小分子等的数据，从部分产品展现出的BIC/FIC潜力来看，目前国产创新药在不断取得新突破。 ADC领域：多个不同靶点ADC药物最新数据披露，国产ADC精彩纷呈。本次ESMO会议上，百利天恒披露了EGFR×HER3双抗ADCBL-B01D1在EGFRmut/wt NSCLC后线治疗中的优异数据；科伦博泰披露了TROP2 ADCSKB264在HR+/HER2-乳腺癌后线治疗中优异数据；迈威生物则披露了NECTIN-4 ADC MW2821在尿路上皮癌后线治疗中优异的ORR数据；翰森披露了B7H4 ADC HS-20089在三阴乳腺癌后线治疗中的优异数据；此外乐普生物披露了EGFR ADCMRG003在鼻咽癌后线的优异数据。 双抗领域：强生EGFR/c-MET双抗披露多个重磅数据，康宁杰瑞PD-L1×CTLA-4双抗+阿昔替尼NSCLC一线治疗展现无化疗方案潜力。本次ESMO会议上 ，强生EGFR/c-MET双抗披露了NSCLCmut一线、NSCLCmut二线、20ins NSCLC一线三个重磅数据；康宁杰瑞披露的PD-L1×CTLA-4双抗+阿昔替尼NSCLC一线治疗数据则展现了无化疗方案潜力。 小分子领域：加科思、益方生物最新KRAS G12C数据披露。其中加科思首次披露了KRAS G12C抑制剂联合SHP2抑制剂在NSCLC后线治疗的数据，而益方生物则披露了KRAS G12C抑制剂D-1553联合西妥昔单抗在结直肠癌后线的优异数据。 建议关注标的：ADC领域的科伦博泰、迈威生物、恒瑞医药、百利天恒、翰森药业、乐普生物；双抗领域的康宁杰瑞、康方生物、贝达药业；小分子领域的加科思、益方生物。 风险提示：临床试验失败的风险；医药政策影响不确定的风险；销售不及预期的风险；创新药国际化不及预期的风险。 1.ESMO 2023：肿瘤创新药领域最新临床数据披露 近年来，随着国内创新药行业的蓬勃发展，国内创新药领域创新成果频出，越来越多的国内创新药企业已经开始习惯在国际舞台发出自己的声音，国际主流学术会议成为国内创新药企业发布最新临床数据的主要选择。在当前国内创新药企研发管线主要聚焦在肿瘤治疗领域的大背景下，肿瘤领域的重要学术会议成为国内创新药企业展示自身研发实力的重要平台，每年都会有多家企业在相关学术会议上公布自己取得的最新临床进展，关注研究相关学术会议的最新临床进展对创新药领域的研究具有重要意义。 目前在全球范围内，每年有约二十余场肿瘤治疗领域的国际性学术会议召开。从举办规模、全球影响力、学界认可度等多个维度分析，对中国医药企业来说，在这些学术会议中最重要的肿瘤学术会议当属ESMO（欧洲肿瘤内科学会年会）、ASCO（美国临床肿瘤学会年会）、以及CSCO（中国临床肿瘤学会年会）。 表1：重要国际学术会议梳理 ESMO年会作为肿瘤治疗领域最大的国际会议之一，本次会议上国内外多个创新药企业披露了多个重要临床数据，在此我们梳理筛选出部分优异的临床数据进行分析，涉及ADC、双抗、KRASG12C抑制剂等的数据，从部分产品展现出的BIC/FIC潜力来看，目前国产创新药在不断取得新突破。 2.ADC：为本次会议最值得关注的药物，多个ADC披露最新数据 2.1.EGFR×HER3 ADC：百利天恒BL-B01D1在EGFRmut/wt NSCLC后线治疗中表现优异 本次ESMO 2023年会上百利天恒公布了EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1在NSCLC后线治疗的最新数据。 数据：截至2023年3月31日，114例标准治疗失败的NSCLC患者入组并接受至少一剂BL-B01D1。最常见的TRAE（>10%， 所有级别/≥G3） 为贫血(59%/25%)、白细胞减少症(59%/28%)、中性粒细胞减少症(51%/32%)、血小板减少症(48%/23%)、恶心(36%/<1%)、呕吐(34%/2%)、脱发(27%/0%)、食欲下降(24%/< 1%)、乏力(23%/0%)、口腔溃疡(21%/0%)、腹泻(20%/<1%)、食欲减退(19%/0%)、低钾血症(15%/0%)、低白蛋白血症(12%/0%)、皮疹(11%/0%)。未观察到ILD。88例患者可评价疗效（至少1次基线后肿瘤评估），EGFRmut和EGFRwtNSCLC的mPFS分别为6.9(4.3，∼)和5.2(3.9，∼)个月，尽管这些结果仍被认为是不成熟的。 分析：在EGFRmut NSCLC后线治疗（患者中位治疗线数3线）中，EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1的mPFS达到6.9个月，而在类似人群中阿斯利康/第一三共TROPION-Lung01研究中Trop2 ADC Datopotamab deruxtecan的mPFS为4.4个月、第一三共HERTHENA-Lung01研究中HER3 ADC patritumab deruxtecan的mPFS为5.5个月、恒瑞医药HER3 ADC SHR-A2009的6-mo PFS率为49.8%、强生CHRYSALIS-2研究中EGFR×c-Met双抗联合三代EFGR TKI Lazertinib的mPFS为5.1个月，非头对头比较来看EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1在EGFRmut后线治疗中的疗效数据更为优异。 表2：EGFRmut NSCLC后线治疗临床数据对比 分析：在EGFRwt NSCLC后线治疗（患者中位治疗线数2线）中，EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1的mPFS达到5.2个月，而在类似人群中科伦TROP2 ADC SKB264的mPFS达到5.3个月，整体来看两者在EGFRwt NSCLC后线治疗中的数据均不错。 表3：EGFRwt NSCLC后线治疗数据对比 摘要号 2.2.TROP2 ADC：科伦博泰SKB264在HR+/HER2-乳腺癌后线治疗中数据优异 本次ESMO 2023年会上科伦博泰公布了Trop2 ADC SKB264在HR+/HER2-乳腺癌后线治疗的最新数据 数据：截至数据截止日期（2023年4月12日），共有41例患者（中位年龄50岁[34-66岁]，61%ECOGPS 1）入组研究。中位随访时间为8.2个月。48.8%(20/41)的患者报告了≥3级治疗相关不良事件(TRAE)。最常见的≥3级TRAE(≥5%)为中性粒细胞计数降低(36.6%)、白细胞计数降低(22%)、 贫血(14.6%)、 血小板计数降低(9.8%)和GGT升高(7.3%)。 导致17.1%(7/41)患者剂量降低的TRAE。未报告神经病或药物相关ILD/肺炎。无导致治疗终止或死亡的TRAE。在缓解评估可评价的38例患者中，47%的患者为原发性内分泌耐药；79%的患者既往因转移性疾病接受过≥2种化疗，既往治疗包括紫杉烷(100%)和CDK 4/6抑制剂(65.8%)。ORR为36.8%（14/38，12例确认PR，2例未确认PR），DCR为89.5%，中位DoR为7.4个月（范围，4.2至14.9 +），6个月DoR率为80%。中位PFS为11.1个月(95%ci：5.4，13.1)，6个月PFS率为61.2%。 分析：在HR+/HER2-乳腺癌后线治疗，科伦博泰Trop2 ADC SKB264的mPFS达到11.1个月，而在类似人群中阿斯利康/第一三共TROPION-Breast01研究中Trop2 ADC Datopotamab deruxtecan的mPFS为6.9个月、吉利德TROPiCS-02研究中Trop2 ADC Sacituzumab govitecan的mPFS为5.5个月，而阿斯利康/第一三共HER2 ADC Trastuzumab deruxtecan在覆盖人群更小的在HR+/HER2 low乳腺癌后线治疗中的mPFS为9.6个月；非头对头比较来看科伦博泰Trop2 ADC SKB264在HR+/HER2-乳腺癌后线治疗中的疗效数据更为优异。 表4：HR+/HER2-或low乳腺癌后线治疗数据对比 2.3.NECTIN-4 ADC：迈威生物MW2821尿路上皮癌后线治疗ORR数据优异 本次ESMO 2023年会上迈威生物公布了NECTIN-4新数据 ADCMW2821在尿路上皮癌后线治疗的最 数据：截至目前，在I/II期临床中，共入组195名患者：疗效方面，在接受1.25mg/kg或以上剂量9MW2821治疗并可肿瘤评估的115例实体瘤受试者中，ORR和DCR分别为43.5%和81.7%；在1.25mg/kg剂量组的37例尿路上皮癌可肿评受试者中，ORR和DCR分别为62.2%和91.9%。安全性方面，在1.5mg/kg组仅观察到1例剂量限制性毒性，为4级中性粒细胞减少持续大于5天。1.5mg/kg剂量组已完成DLT评估，最大耐受剂量尚未达到。整体安全性良好可控，未发生与治疗相关的死亡事件。多适应证拓展研究还在继续开展。本研究中，任何级别的治疗相关不良事件的发生率为90.5%。最常见的治疗相关不良事件是白细胞计数降低（51.7%），中性粒细胞减少（49.1%），恶心（28.5%），天冬氨酸氨基转移酶升高（44.0%），皮疹（36.2%），脱发（30.2%），疲劳（29.3%），食欲减退（31.9%），贫血（44.8%），呕吐（23.3%），外周神经病（26.7%）。3/4级治疗相关不良事件的发生率为59.5%，最常见的是白细胞计数降低（26.7%）和中性粒细胞减少（29.3%）。 分析：对比NECTIN-4 ADC尿路上皮癌后线治疗数据，在既往接受过免疫检查点抑制剂和铂类基础治疗失败尿路上皮癌后线治疗中，迈威生物NECTIN-4 ADC MW2821的ORR达到62%，非头对头比较中优于同类产品Seagen的NECTIN-4 ADC Enfortumab vedotin在不同研究中的ORR（约40-44%左右），同样优于Enfortumab vedotin在既往接受过免疫检查点抑制剂、未接受铂类治疗UC后线中的ORR（52%）。 表5：NECTIN-4 ADC尿路上皮癌后线治疗数据对比 分析：对比NECTIN-4 ADC与HER2 ADC在尿路上皮癌后线治疗数据，既往荣昌生物HER2 ADC RC48披露的在HER2阴性（(IHC 0或1+)）和高表达（IHC 2+或3）的mOS显示出一定优势，但在HER2阴性患者中ORR较低。 表6：不同靶点ADC尿路上皮癌后线治疗数据对比 2.4.NECTIN-4 ADC：Seagen Enfortumab Vedotin尿路上皮癌一线治疗数据优异 本次ESMO 2023年会上Seagen公布了NECTIN-4 ADC Enfortumab Vedotin在尿路上皮癌一线治疗的最新数据 数据：886例患者（EV+P：442例；化疗：444例）接受了随机化；组间患者特征均衡。 在数据截止时，中位随访时间为17.2个月。与化疗相比，EV+P显著延长了PFS，使进展或死亡风险降低了55%（中位PFS分别为12.5个月vs 6.3个月；HR 0.45[95%CI：0.38-0.54]；P < 0.00001）。与化疗相比，EV + P组的OS显著延长，死亡风险降低了53%（中位OS，分别为31.5个月vs 16.1个月；HR 0.47[95%CI：0.38-0.58]；P < 0.00001）。EV + P组和化疗组确认的ORR分别为67.7%和44.4%(P < 0.00001)。EV + P组中55.9%的受试者和化疗组中69.5%的受试者发生了3级TRAE；EV+ P组中最常见的TRAE为斑丘疹(7.7%)、高血糖症(