创新药研究框架之ADC：国内ADC技术梳理，青出于蓝而胜于蓝

核心观点：国内ADC药物竞争格局复杂，清晰且准确地认知相关企业ADC技术有助于挖掘产业投资机会。本报告中我们梳理了国内主要ADC参与企业的技术平台并对相关技术做了清晰明了的解析,我们发现国内主流的ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics等平台进行优化改造而来，但相关优化改造已展现出青出于蓝而胜于蓝的潜力。结合已有ADC药物临床数据，以及基于对ADC药物结构（包含抗体、Linker、Payload）和体内作用方式复杂性的认知，我们认为ADC药物领域并不存在“包打天下”的技术平台，国内相关企业在这一领域的布局存在超预期的可能性。 国内主流的ADC技术主要是基于第一三共 、Seagen、Immunomedics等平台优化改造而来。从技术路线来看，主流的国产ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx等技术平台进行的优化改造或者引进产品或技术所得。目前全球有多家药企布局ADC领域，包括第一三共、Seagen、Immunomedics、Ambrx、Synaffix、ADC Therapeutisc、ImmunoGen、Mersana、NBE Therapeutics、Zymeworks、Alteogen等，上述企业在ADC技术领域均有各自独有特色。对国内ADC企业来说，主流的ADC技术还是来源于对第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx等技术平台进行优化改造或者引进产品或技术所得，相关优化改造已展现出青出于蓝而胜于蓝的潜力。 第一三共技术路线：主要针对毒素进行优化改造，部分企业同时优化接头，主要参与者有恒瑞医药、百利天恒、百奥泰、正大天晴、百济神州等。第一三共目前已基于其ADC平台开发出了HER2、TROP2、HER3等不同靶点的ADC药物，其ADC主要结构大致可分为“抗体-（Mc-GGFG-Dxd）n”结构。国内以第一三共ADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有恒瑞医药、百利天恒、百奥泰、正大天晴、百济神州等，其主要针对毒素Dxd、接头进行改造。上述国内公司针对毒素Dxd、接头等进行优化改造，主要是为了获得可规避专利、稳定性良好、安全性与有效性良好的ADC产品，其中部分产品已披露的临床数据已验证其改造的有效性。 普利尤单抗高速放量，国内康诺亚进度领先 Seagen技术路线：主要基于接头部分改造优化，主要参与者有迈威生物、石药集团、科伦博泰、荣昌生物、乐普生物等。Seagen（已被辉瑞收购）目前已基于其ADC平台开发出了Nectin-4、CD30、TF等不同靶点的ADC药物，其ADC主要结构大致可分为“抗体-（Mc-VC-PABC-MMAE）n”结构。国内以Seagen ADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有迈威生物、石药集团、科伦博泰、荣昌生物、乐普生物等，由于Seagen ADC技术已过专利保护期，部分企业未对相关技术做进一步改造，而部分企业出于更优效设计的考虑对接头做了改造。 Immunomedics技术路线：主要针对接头、毒素等进行优化，代表企业科伦博泰。Immunomedics（已被吉利德收购）目前已基于其ADC平台开发出了TROP2 ADC等不同靶点的ADC药物，其ADC主要结构大致可分为“抗体-（CL2A-SN38）n”结构。国内以Immunomedics ADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有科伦博泰等，其主要针对接头、毒素进行改造。 建议关注：恒瑞医药、百利天恒、科伦博泰、迈威生物、荣昌生物、乐普生物、百奥泰、石药集团、信达生物、康宁杰瑞、君实生物、百济神州、康诺亚、浙江医药。 风险提示：临床试验推进进度低于预期或失败的风险；专利中主要创新药分子结构与实际进入临床创新药分子结构存在差异的可能性；创新药未来出海存在专利纠纷的风险。 1.国内ADC技术梳理：青出于蓝而胜于蓝，接头优化可能带来优效 国内ADC药物竞争格局复杂，清晰且准确地认知相关企业ADC技术有助于挖掘产业投资机会。 本报告中我们梳理了国内主要ADC参与企业的技术平台并对相关技术做了清晰明了的解析,我们发现国内主流的ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics等平台进行优化改造而来，但相关优化改造已展现出青出于蓝而胜于蓝的潜力。结合已有ADC药物临床数据，以及基于对ADC药物结构（包含抗体、Linker、Payload）和体内作用方式复杂性的认知，我们认为ADC药物领域并不存在“包打天下”的技术平台，国内相关企业在这一领域的布局存在超预期的可能性。 2.技术路线：主流是基于第一三共、Seagen、Immunomedics等平台优化改造 从技术路线来看，主流的国产ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx等技术平台进行的优化改造或者引进产品或技术所得。目前全球有多家药企布局ADC领域，包括第一三共、Seagen、Immunomedics、Ambrx、Synaffix、ADC Therapeutisc、ImmunoGen、Mersana、NBE Therapeutics、Zymeworks、Alteogen等，上述企业在ADC技术领域均有各自独有特色。对国内ADC企业来说，主流的ADC技术还是来源于对第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx等技术平台进行优化改造或者引进技术所得。 表1：国内主流ADC公司技术路径解析 表2：国内主流ADC公司技术路径及优化改造 3.第一三共技术路线：主要针对毒素进行优化改造，部分企业同时优化接头 第一三共目前已基于其ADC平台开发出了HER2、TROP2、HER3等不同靶点的ADC药物，其ADC主要结构大致可分为“抗体-（Mc-GGFG-Dxd）n”结构，其中： 1）抗体：可根据不同靶点选择不同抗体，通过断裂二硫键后裸露巯基与linker连接； 2）Mc接头：即马来酰亚胺己酰基（Maleimido Capronic），作为linker的接头部分，可偶联到抗体二硫键断开后裸露的巯基上； 3）GGFG四肽：即甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（glycine-glycine-phenylalanine-glycine），可在细胞内经酶水解释放游离的有效载荷DXd； 4）毒素Dxd：为拓扑异构酶喜树碱类药物伊立替康衍生物； 5）DAR值n：可根据需要确定毒素/抗体比，一般选择4或者7-8。 图1.第一三共ADC技术平台示意图 国内以第一三共ADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有恒瑞医药、百利天恒、百奥泰、正大天晴、百济神州等，其主要针对毒素DXD、接头进行改造。上述国内公司针对毒素DXD、接头等进行优化改造，主要是为了获得可规避专利、稳定性良好、安全性与有效性良好的ADC产品，其中部分产品已披露的临床数据已验证其改造的有效性。 表3：布局第一三共技术路线ADC的国内企业 3.1.恒瑞医药：仅针对Dxd进行微小改造，技术平台确定性较高 （1）ADC结构：仅针对Dxd进行微小改造，技术平台确定性较高 恒瑞医药的ADC技术仅仅针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化，技术平台确定性高，有望最大程度保留有效性。目前恒瑞医药已根据上述技术布局了HER2、TROP2、Claudin 18.2、CD79b、Her-3、Nectin-4等多个靶点的ADC产品。恒瑞医药ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构： 1）接头部分均为Mc接头； 2）释放单元均为GGFG结构； 3）payload均为依喜替康类似物，区别仅在于恒瑞在Dxd酰胺α位引入一个基团（例如环丙基）。 我们认为上述微小改动有望维持原型药物的有效疗效，技术平台整体确定性较高。 图2.恒瑞医药ADC结构与第一三共对比示意图 （2）临床数据：早期临床数据优异，显示出低毒且等效或有效的潜力 恒瑞医药在AACR 2023会议上披露了其HER2 ADC药物SHR-A1811与Trop2 ADC药物SHR-A1921的最新临床试验数据。非头对头比较SHR-A1811与目前最受市场认可的第一三共/阿斯利康的HER2 ADC药物DS-8201，SHR-A1811在安全性方面的表现超出市场预期，显示出较为明显的优势，此外其在有效性方面也展示出一定优势。 安全性方面：目前DS-8201最受关注的安全性问题为间质性肺炎，而该研究中SHR-A1811在间质性肺炎发生率上表现出较为明显的优势，该研究中间质性肺炎发生率为3.2%；而DS-8201既往在针对HER2阳性乳腺癌后线治疗的DESTINY-Breast01研究中为15.8%、在针对HER2低表达乳腺癌后线治疗的DESTINY-Breast04研究中为12.1%，在针对HER2突变NSCLC后线治疗的DESTINY-Lung01研究中为26.4%。 有效性方面：SHR-A1811针对HER2阳性乳腺癌后续治疗的ORR可达81.5%（88/108），既往DS-8201在DESTINY-Breast01研究中的数据为62%；SHR-A1811针对HER2低表达乳腺癌后线治疗的ORR可达55.8%，既往DS-8201在DESTINY-Breast04研究中的数据为52.3%。而在另一项针对HER2突变NSCLC后线治疗的研究中，SHR-A1811的ORR可达40%，mPFS可达10.8个月，而DS-8201在DESTINY-Lung01研究中的ORR为54.9%，mPFS为8.2个月。 表4：恒瑞医药HER2 ADC乳腺癌数据对比DS-8201 表5：恒瑞医药HER2 ADCNSCLC数据对比DS-8201 表6：恒瑞医药TROP2ADC NSCLC数据对比DS-1062 3.2.百利天恒：酸性稳定性接头改造有望增强ADC疗效 （1）ADC结构：酸性稳定性接头有望增强ADC稳定性 百利天恒的ADC技术除了针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化外，还有针对性地设计了酸性稳定性接头以提高ADC稳定性。目前百利天恒已根据上述技术布局了EGFR×HER3、HER2、TROP2、CD33等靶点的ADC产品。根据百利天恒已披露的相关ADC药物专利，百利天恒ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构： 1）接头部分由传统Mc接头改造成酸性稳定性接头，即在连接马来酰亚胺N的C上接入一段亲水性结构单元（例如N-甲基甘氨酸），有望减少逆迈克尔加成带来的毒素提前脱落； 2）释放单元均为GGFG结构； 3）payload均为依喜替康类似物，区别仅在于百利天恒在Dxd酰胺α位引入一个基团（例如甲基）。 图3.百利天恒ADC结构与第一三共对比示意图 除外上述ADC平台外，根据已公开专利信息，百利天恒还布局了：（1）偶联两种不同毒素的的ADC药物，其中一种毒素可定点偶联至进工程化改造抗体的半胱氨酸，另一种毒素可偶联至链接二硫键断裂后的巯基；（2）以及含新型毒素的鹅膏毒肽类ADC，该毒素是由剧毒蘑菇中分离出来的鹅膏肽类毒素中的一种，可抑制整合RNA聚合酶II和III的转录，导致蛋白质缺失和细胞死亡。 图4.百利天恒双毒素ADC设计示意图 图5.鹅膏毒肽类毒素示意图 （2）临床数据：EGFR×HER3双抗ADC在NSCLC后线治疗中数据优异 百利天恒EGFR×HER3双抗ADCBL-B01D1在EGFRmut NSCLC后线治疗中表现出优异数据，验证了其作为FIC的产品定位。2023年ASCO会议上百利天恒披露了EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1在38例可评估EGFRmut NSCLC患者（其中有34例患者曾接受过三代EGFR-TKI治疗后耐药，总体既往中位治疗线数3线）的后线治疗中的临床数据，其ORR达63.2%，DCR达89.5%；非头对头对比同