创新药研究框架之ADC：国内ADC技术梳理，青出于蓝而胜于蓝

2023年09月01日 生物医药Ⅱ 创新药研究框架之ADC：国内ADC技术梳理，青出于蓝而胜于蓝 首选股票目标价（元）评级 行业专题 证券研究报告投资评级领先大市-A维持评级 核心观点：国内ADC药物竞争格局复杂，清晰且准确地认知相关企业ADC技术有助于挖掘产业投资机会。本报告中我们梳理了 生物医药Ⅱ 沪深300 31% 21% 11% 1% -9% -19% 2022-092022-122023-052023-08 行业表现 国内主要ADC参与企业的技术平台并对相关技术做了清晰明了的解析,我们发现国内主流的ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics等平台进行优化改造而来，但相关优化改造已展现出青出于蓝而胜于蓝的潜力。结合已有ADC药物临床数据，以及基于对ADC药物结构（包含抗体、Linker、Payload）和体内作用方式复杂性的认知，我们认为ADC药物领域并不存在“包打天下”的技术平台，国内相关企业在这一领域的布局存在超预期的可能性。 国内主流的ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics等平台优化改造而来。从技术路线来看，主流的国产ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics、 Synaffix、Ambrx等技术平台进行的优化改造或者引进产品或技术所得。目前全球有多家药企布局ADC领域，包括第一三共、Seagen、Immunomedics、Ambrx、Synaffix、ADCTherapeutisc、ImmunoGen、Mersana、NBETherapeutics、Zymeworks、Alteogen等，上述企业在ADC技术领域均有各自独有特色。对国内ADC企业来说，主流的ADC技术还是来源于对第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx等技术平台进行优化改造或者引进产品或技术所得，相关优化改造已展现出青出于蓝而胜于蓝的潜力。 第一三共技术路线：主要针对毒素进行优化改造，部分企业同时优化接头，主要参与者有恒瑞医药、百利天恒、百奥泰、正大天晴、百济神州等。第一三共目前已基于其ADC平台开发出了HER2、TROP2、HER3等不同靶点的ADC药物，其ADC主要结构大 致可分为“抗体-（Mc-GGFG-Dxd）n”结构。国内以第一三共ADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有恒瑞医药、百利天恒、百奥泰、正大天晴、百济神州等，其主要针对毒素Dxd、接头进行改造。上述国内公司针对毒素Dxd、接头等进行优化改造，主要是为了获得可规避专利、稳定性良好、安全性与有效性良好的ADC产品，其中部分产品已披露的临床数据已验证其改造的有效性。 资料来源：Wind资讯 升幅% 1M 3M 12M 相对收益 -0.7 -8.6 -10.3 绝对收益 -5.9 -9.0 -16.5 马帅 分析师 SAC执业证书编号：S1450518120001 mashuai@essence.com.cn 连国强分析师 SAC执业证书编号：S1450523020002 相关报告新药周观点：恒瑞JAK1抑制 2023-08-27 剂AS适应症申报上市，国产JAK抑制剂进入上市兑现期新药周观点：恒瑞最新创新 2023-08-20 药管线披露，多类新兴创新药快速推进中新药周观点：司美格鲁肽心 2023-08-13 血管获益得到验证，NASH、阿尔兹海默症等其他领域进展值得期待新药周观点：百济神州ADC 2023-08-06 专利公开，多个ADC即将进入临床开发阶段新药周观点：IL-4R单抗度 2023-07-30 liangq@essence.com.cn 普利尤单抗高速放量，国内 康诺亚进度领先 Seagen技术路线：主要基于接头部分改造优化，主要参与者有迈威生物、石药集团、科伦博泰、荣昌生物、乐普生物等。Seagen （已被辉瑞收购）目前已基于其ADC平台开发出了Nectin-4、 CD30、TF等不同靶点的ADC药物，其ADC主要结构大致可分为“抗体-（Mc-VC-PABC-MMAE）n”结构。国内以SeagenADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有迈威生物、石药集团、科伦博泰、荣昌生物、乐普生物等，由于SeagenADC技术已过专利保护期，部分企业未对相关技术做进一步改造，而部分企业出于更优效设计的考虑对接头做了改造。 Immunomedics技术路线：主要针对接头、毒素等进行优化，代表企业科伦博泰。Immunomedics（已被吉利德收购）目前已基于其ADC平台开发出了TROP2ADC等不同靶点的ADC药物，其ADC 主要结构大致可分为“抗体-（CL2A-SN38）n”结构。国内以ImmunomedicsADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有科伦博泰等，其主要针对接头、毒素进行改造。 建议关注：恒瑞医药、百利天恒、科伦博泰、迈威生物、荣昌生物、乐普生物、百奥泰、石药集团、信达生物、康宁杰瑞、君实生物、百济神州、康诺亚、浙江医药。 风险提示：临床试验推进进度低于预期或失败的风险；专利中主要创新药分子结构与实际进入临床创新药分子结构存在差异的可能性；创新药未来出海存在专利纠纷的风险。 内容目录 1.国内ADC技术梳理：青出于蓝而胜于蓝，接头优化可能带来优效5 2.技术路线：主流是基于第一三共、Seagen、Immunomedics等平台优化改造5 3.第一三共技术路线：主要针对毒素进行优化改造，部分企业同时优化接头6 3.1.恒瑞医药：仅针对Dxd进行微小改造，技术平台确定性较高7 3.2.百利天恒：酸性稳定性接头改造有望增强ADC疗效11 3.3.百奥泰：较大程度优化改造linker有望带来差异化竞争优势14 3.4.正大天晴：氘代Dxd改造有望最大程度保留原有疗效15 3.5.石药集团：同样为针对Dxd进行的改造17 3.6.百济神州：针对毒素Dxd以及释放单元GGFG进行改造优化18 3.7.映恩生物：同样为针对Dxd进行的改造19 4.Seagen技术路线：主要基于接头部分改造优化20 4.1.迈威生物：IDconnect定点偶联优化设计有望提升产品均一性21 4.2.石药集团：mTGase定点偶联技术带来差异化优势23 4.3.科伦博泰：赖氨酸定点偶联技术带来差异化优势24 4.4.荣昌生物：HER2ADC维迪西妥单抗为首个上市国产ADC药物25 4.5.乐普生物：EGFRADC、Claudin18.2ADC均已进入临床开发阶段26 4.6.百济神州：针对释放单元VC-PABC进行改造优化27 5.Immunomedics技术路线：代表企业科伦博泰，主要针对接头等进行优化28 5.1.科伦博泰：甲磺酰基嘧啶接头有望提升稳定性29 6.Synaffix技术路线：糖基偶联技术独树一帜，已达成多项对外技术授权32 6.1.康宁杰瑞：一酶两步法相对Synaffix技术更加便捷32 6.2.乐普生物：TFADCMRG004A已进入临床开发阶段33 6.3.信达生物：Claudin18.2ADCIBI343已进入临床开发阶段33 7.Ambrx技术路线：国内浙江医药引进产品，亮点为非天然氨基酸定点偶联34 7.1.浙江医药：目前引进HER2ADC、CD70ADC两个产品35 8.建议关注标的35 9.风险提示36 图表目录 图1.第一三共ADC技术平台示意图7 图2.恒瑞医药ADC结构与第一三共对比示意图8 图3.百利天恒ADC结构与第一三共对比示意图11 图4.百利天恒双毒素ADC设计示意图12 图5.鹅膏毒肽类毒素示意图12 图6.百奥泰ADC结构与第一三共对比示意图15 图7.正大天晴ADC结构与第一三共对比示意图16 图8.正大天晴艾日布林毒素ADC结构16 图9.石药集团ADC结构与第一三共对比示意图17 图10.百济神州ADC结构与第一三共对比示意图18 图11.映恩生物ADC结构与第一三共对比示意图19 图12.SeagenADC技术平台示意图20 图13.迈威生物NECTIN-4ADC示意图21 图14.石药集团HER2ADCDP303c示意图23 图15.科伦博泰HER2ADCA166示意图25 图16.荣昌生物维迪西妥单抗示意图25 图17.乐普生物EGFRADC示意图26 图18.百济神州ADC结构与Seagen对比示意图27 图19.ImmunomedicsADC技术平台示意图28 图20.科伦博泰TROP2ADC示意图29 图21.科伦博泰ROR1‑免疫调节剂抗体药物偶联物结构示意图30 图22.SynaffixADC技术平台示意图32 图23.SynaffixADC技术平台示意图33 图24.信达生物Claudin18.2ADCIBI343示意图34 图25.AmbrxADC技术平台示意图34 表1：国内主流ADC公司技术路径解析5 表2：国内主流ADC公司技术路径及优化改造6 表3：布局第一三共技术路线ADC的国内企业7 表4：恒瑞医药HER2ADC乳腺癌数据对比DS-82019 表5：恒瑞医药HER2ADCNSCLC数据对比DS-820110 表6：恒瑞医药TROP2ADCNSCLC数据对比DS-106210 表7：EGFRmutNSCLC后线治疗临床数据对比13 表8：EGFRwtNSCLC后线治疗数据对比14 表9：布局Seagen技术路线ADC的国内企业20 表10：尿路上皮癌后线治疗数据对比22 表11：SYSA1801与部分胃癌后线治疗药物对比24 表12：CMG901与部分胃癌后线治疗药物对比26 表13：布局Immunomedics技术路线ADC的国内企业28 表14：EGFRmutNSCLC后线治疗临床数据对比31 表15：布局ADC药物的国内企业35 1.国内ADC技术梳理：青出于蓝而胜于蓝，接头优化可能带来优效 国内ADC药物竞争格局复杂，清晰且准确地认知相关企业ADC技术有助于挖掘产业投资机会。本报告中我们梳理了国内主要ADC参与企业的技术平台并对相关技术做了清晰明了的解析,我们发现国内主流的ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics等平台进行优化改造而来，但相关优化改造已展现出青出于蓝而胜于蓝的潜力。结合已有ADC药物临床数据，以及基于对ADC药物结构（包含抗体、Linker、Payload）和体内作用方式复杂性的认知，我们认为ADC药物领域并不存在“包打天下”的技术平台，国内相关企业在这一领域的布局存在超预期的可能性。 2.技术路线：主流是基于第一三共、Seagen、Immunomedics等平台优化改造 从技术路线来看，主流的国产ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx等技术平台进行的优化改造或者引进产品或技术所得。目前全球有多家药企布局ADC领域，包括第一三共、Seagen、Immunomedics、Ambrx、Synaffix、ADCTherapeutisc、 ImmunoGen、Mersana、NBETherapeutics、Zymeworks、Alteogen等，上述企业在ADC技术领域均有各自独有特色。对国内ADC企业来说，主流的ADC技术还是来源于对第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx等技术平台进行优化改造或者引进技术所得。 表1：国内主流ADC公司技术路径解析 第一三共 Seagen Immunomedics Synaffix Ambrx 偶联位点 二硫键断裂后裸露的巯基 二硫键断裂后裸露的巯基 二硫键断裂后裸露的巯基 糖基 非天然的对乙酰苯丙氨酸 Linker 可裂解 可裂解 可裂解 可裂解 不可裂解 接头 Mc接头 Mc接头 Mc接头 环辛炔接头 肟键接头 释放单元 GGFG四肽 VC-PABC CL2A HydraSpace