首款CLDN18.2单抗在美申报上市，关注靶点研发进展

证券研究报告 创新药周报20230709： 首款CLDN18.2单抗在美申报上市，关注靶点研发进展 2023-07-09 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 Claudin18.2属于紧密连接Claudins蛋白家族，Claudins的异常表达可导致上皮细胞、内皮细胞的结构破坏及功能受损，在多种上皮来源肿瘤的侵袭和转移中发挥重要致病作用。 Claudin18.2表达具有高度特异性，在健康组织中仅表达于胃黏膜上皮细胞，而在肿瘤中高表达于胃（70-80%）、胰腺（60%）、卵巢、肺等组织，成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。 ┃Claudins蛋白异常表达介导肿瘤发生机制┃Claudin18.2在正常及肿瘤细胞中的表达分布 资料来源：MartaJustynaKozieletal.laudins:NewPlayersinHumanFertilityandReproductiveSystemCancers，Jian 7月6日，安斯泰来宣布，美国FDA已接受其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的在研抗体zolbetuximab的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格，用于CLDN18.2阳性局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的一线治疗。PDUFA日期为2024年1月12日。 Zolbetuximab（IMAB362）是Ganymed研发的人鼠嵌合Claudin18.2IgG1单抗，是全球首款CLDN18.2靶向药物，安斯泰来以14亿美元收购Ganymed获得了这款药物。 2016年，Zolbetuximab临床II期研究结果在ASCO公布，联合一线药物（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨，EOX）治疗晚期Claudin18.2表达阳性的胃及胃食管结合部腺癌患者。试验结果表明，相较于EOX单独治疗，联合IMAB-362可显著提高患者中位无进展生存期mPFS（7.9个月vs5.7个月）和中位总生存期mOS（12.5个月vs8.7个月）。Zolbetuximab临床II期试验FAST的最新数据于2021年发表在AnnalsofOncology上，结果显示：IMAB-362联合EOX治疗胃癌的PFS和OS数据较EOX进一步延长，在Claudin18.2阳性肿瘤细胞＞70%的患者人群中，中位PFS和OS分别达到9.0个月和16.5个月，而安慰剂联合EOX治疗组则分别为5.7个月和8.9个月。 ┃Zolbetuximab开展的临床试验 资料来源：安斯泰来官网，华创证券 2023ASCOGI年会上，安斯泰来公布临床III期研究SPOTLIGHT积极顶线结果，该试验评估了Zolbetuximab与mFOLFOX6（一种包括奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶的联合方案）联合疗法用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者的疗效和安全性。 SPOTLIGHT试验共招募了566名CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃腺癌或GEJ腺癌患者。与接受安慰剂加上mFOLFOX6化疗方案的患者相比，接受zolbetuximab联合mFOLFOX6化疗的患者的PFS与OS显著改善。相比安慰剂组，zolbetuximab联合化疗组患者的疾病进展与死亡风险显著降低24.9%（n=565，HR=0.751，95%CI：0.598-0.942，P=0.0066），达到试验主要终点。zolbetuximab联合化疗组中位PFS分别为10.61个月（95%CI：8.90-12.48），安慰剂组则为8.67个月（95%CI：8.21-10.28）。此外，zolbetuximab联合化疗组的总生存期显著延长，降低死亡风险达25.0%（HR=0.750，95%CI：0.601-0.936，P=0.0053），中位总生存期为18.23个月（95%CI：16.43-22.90），而安慰剂组则为15.54个月（95%CI：13.47-16.53）。 安全性方面，两组发生严重治疗伴发不良反应的比例相似，分别为44.8%与43.5%，此观察与之前试验结果一致。在SPOTLIGHT试验当中最常见的治疗伴发不良反应为恶心、呕吐与食欲下降。 ┃SPOTLIGHT临床试验结果 2023年3月，安斯泰来公布了GLOW临床3期试验分析结果，该研究达成主要终点。GLOW是一项3期、全球、多中心、双盲、随机研究，评估了Zolbetuximab（IMAB362）+CAPOX（一种包括卡培他滨和奥沙利铂的联合化疗方案）与安慰剂+CAPOX作为CLDN18.2阳性、HER2-阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界部癌症一线疗法的安全性和有效性。该研究在美国、加拿大、英国、欧 洲、南美和亚洲的166个研究地点招募了507名患者。主要终点是与安慰剂加CAPOX治疗的参与者相比，接受Zolbetuximab加CAPOX联合治疗的参与者的PFS。次要终点包括OS、客观缓解率、缓解持续时间、安全性和耐受性以及生活质量参数。 与接受安慰剂和CAPOX化疗方案治疗的患者相比，接受zolbetuximab与CAPOX组合疗法患者的无进展生存期（PFS）达到统计学显著改善。与安慰剂组相比，zolbetuximab与CAPOX组合疗法可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%（n=507，HR=0.687，95%CI：0.544-0.866，p=0.0007）。Zolbetuximab联合CAPOX组PFS为8.21个月（95%CI：7.46-8.84），安慰剂组则为6.80个月（95%CI：6.14-8.08）。此外，zolbetuximab组合疗法还显著延长了患者的总生存期，也即试验的关键次要终点，可降低患者的死亡风险达22.9% （HR=0.771，95%CI：0.615-0.965，p=0.0118）。Zolbetuximab与安慰剂组中位OS分别为14.39个月（95%CI：12.29-16.49）和12.16个月（95%CI：10.28-13.67）。 安全性方面，两组之间严重治疗突发不良事件（TEAE）的发生率相似（分别为47.2%和49.8%），并且与之前的研究一致。最常见的 TEAE是恶心（68.5%和50.2%），呕吐（66.1%对30.9%）和食欲下降（41.3%对33.7%）。 创胜集团在于ESMOGI公布TST001联合CAPOX一线治疗不同CLDN18.2表达水平的晚期胃癌I/II期的PFS数据。本研究为在中国进行的I/II期剂量递增和扩展研究，参与剂量扩展期的患者（除安全性导入期8名患者）要求CLDN18.2阳性表达，用LDT方法≥10%肿瘤细胞的Claudin18.2IHC膜染色强度≥1+，约占55%。 截至2023年4月21日，共有64例患者接受了Osemitamab(TST001)联合CAPOX治疗，其中15例患者在剂量递增阶段接受每3周1~8mg/kg剂量的Osemitamab(TST001)治疗，另外49例患者在剂量扩展阶段接受每3周6mg/kg剂量的Osemitamab(TST001)治疗。中位随访时间为195天。在剂量扩展阶段接受6mg/kg剂量治疗的49例患者中，其中41例患者CLDN18.2阳性（高表达9例，中表达13例，低表达19例），8例患者未进行肿瘤检测(CLDN18.2表达未知）。Osemitamab(TST001)的安全性主要表现为可控的非特异性靶向副作用，不良反应多为1~2级，发生在前2个疗程。在剂量扩展阶段接受6mg/kg剂量治疗的49例患者中，其中42例患者具有可测量病灶并接受至少一次治疗后肿瘤评估，28例患者(66.7%)达到部分缓解。于截止日期2023年4月21日，64例患者中有26例患者出现疾病进展或死亡，预计中位无进展生存期(PFS)为9.5个月。无进展生存期与CLDN18.2表达水平无明显相关性。 2023年7月7日，创胜集团宣布已获得CDE和韩国食品药品安全部(MFDS)批准，在HER2阴性、CLDN18.2表达的一线局部晚期或转移性胃或胃食管(G/GEJ)结合部腺癌患者中，开展Osemitamab(TST001)联合纳武利尤单抗与化疗的TranStar301全球III期关键性临床试验，并且正在与欧盟和FDA进行监管互动。 ┃TST001临床I期结果 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号7 资料来源：创胜集团官网，华创证券 AB011是科济药业开发的一款人源化Claudin18.2单抗，已进入临床Ib/II期研究。临床前数据显示，AB011相较于其它Claudin18.2单抗，具有更强的Claudin18.2亲和力（纳摩尔水平），并可诱发更强效的ADCC及CDC反应，抗肿瘤效果有望更优。在胃癌小鼠模型中，AB011与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联用，表现出强大的抗肿瘤活性（药效优于IMAB-362类似物）。 科济已完成I期单药及与化疗联合治疗的患者入组工作。有关I期研究（AB011-ST-01，NCT04400383）的最新进展已于2023年1月在2023年ASCO年会胃肠肿瘤研讨会（GI）上以海报方式展示。单药和联合化疗（CAPOX）队列分别招募了35例和24例患者，单药队列中1例（2.9%）患者达到CR，8例（22.9%）患者SD，联合化疗队列23例可评估患者中ORR为52.2%，其中20mg/kg和30mg/kg两组ORR分别为53.8%和50.0%，DCR达100%。安全性方面，单药和联合化疗队列3级及以上AE发生率分别为7.1%和62.5%。 2023年5月5日，科济药业宣布AB011与罗氏PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）及化疗（卡培他滨和奥沙利铂）联合用药临床Ib/II期研究已获得国家药品监督管理局的IND批准，用于一线治疗Claudin18.2（CLDN18.2）阳性的不可切除的局部晚期、复发或转移性胃癌/胃食管结合部癌。 ┃AB011联合化疗临床I期结果 奥赛康于2023年6月16日在第十五届国际胃癌大会（2023IGCC）上以口头汇报形式公布了在研生物创新药ASKB589注射液（靶向CLDN18.2单克隆抗体）用于实体瘤患者的I/II期多中心试验（NCT04632108）最新研究结果： 截至2023年4月25日，ASKB589临床II期扩组研究中，有可测量病灶且至少有过一次治疗后肿瘤评估的24例具CLDN18.2中高表达的患者接受了6mg/kg和10mg/kg的ASKB589联合CAPOX治疗，经研究者确认的客观缓解率（cORR）为79.2%,疾病控制率（DCR）达95.8%。 安全性方面，截至2023年4月25日，ASKB589I/II期临床研究共入组106例患者，单药治疗剂量递增至20mg/kg，联合化疗剂量递增至15mg/kg,无病人出现剂量限制性毒性反应（DLT），且尚未达到最大耐受剂量（MTD）。扩组研究中,接受6mg/kg和10mg/kgASKB589联合CAPOX的治疗中均呈现了良好的耐受性，出现的不良事件大多为1-2级以及与化疗相关的毒性。 MIL93是天广实研发的靶向CLDN18.2的人源化IgG1单克隆抗体，临床I期研究数据于ASCO2022年会公布。 该临床I期研究招募了13名18岁及以上的晚期实体瘤患者，在标准全身治疗后发生疾病进展。在剂量递增阶段，计划评估MIL93