ADC专题二：5大ADC靶点（HER2、EGFR、Trop2、CLDN18.2、Nectin-4）全球研发动态

ADC专题二 5大ADC靶点(HER2、EGFR、Trop2、CLDN18.2、Nectin-4)全球研发动态 西南证券研究发展中心 2024年10月 swsc.com.cn 分析师：杜向阳执业证号：S1250520030002电话：021-68416017 邮箱：duxy@swsc.com.cn 分析师：王彦迪执业证号：S1250524040001电话：021-68416017 邮箱：wydi@swsc.com.cn 报告目录 1从德曲妥珠单抗看HER2ADC 2从BL-B01D1看EGFR双抗ADC 3从SKB264看Trop2ADC 4CLDN18.2ADC临床开发进展更新 59MW2821有望拓展Nectin-4ADC适应症 1 1.1德曲妥珠单抗——商业化：全球市场快速放量，中国市场准入待解 •德曲妥珠单抗（DS-8201a）于2019年在美获批上市，根据第一三共年报，2023财年德曲妥珠单抗全球销售额约3959亿日元（约30亿美元 ），同比增长约78%。 •中国市场方面，德曲妥珠单抗于2023年一季度获批上市，该产品未进入2024年国家医保目录。从PDB数据来看，德曲妥珠单抗2023年全年和2024Q1在样本医院销售额分别为2877万元、2411万元。 •从各省市中标价格来看， •2023年德曲妥珠单抗中标价格为8860元/瓶（100mg）。按照乳腺癌适应症计算，患者（60kg体重）的年用药费用约为50万元/年。 •截至2024年8月，根据部分省份采购平台数据，2024年德曲妥珠单抗对应中标价调整为6912元/瓶（100mg），对应年用费用约为39万元 ，下降约22%。 德曲妥珠单抗全球销售收入德曲妥珠单抗年用药费用（截至2024年8月） 35260 1.8 3050 1.6 251.4 40 201.2 130 150.8 20 100.6 0.4 510 0.2 00 20192020202120222023 收入（亿美元）yoy 0 20232024 年用药费用（万元） 1.2德曲妥珠单抗适应症拓展：核心乳腺癌分层推进，广泛探索其他瘤种 德曲妥珠单抗布局的适应症分为三类：1）具备显著优势的核心适应症——乳腺癌；2）胃癌、肺癌、结直肠癌等大瘤种；3）其他小瘤种。 1）乳腺癌：已就乳腺癌适应症开展多达7项全球多中心三期临床试验，其中HER2+乳腺癌已获批晚期二线适应症，后续三项三期研究分别布局晚期一线、早期辅助治疗、早期新辅助治疗；HR+乳腺癌适应症，接受内分泌疗法后的二线适应症（晚期三线）已获批。2024年10月，德曲妥珠单抗用于内分泌治疗后HR+乳腺癌（HER2low/ultralow）一线治疗的上市申请，已经获得FDA受理并获优先审评资格。 2）胃癌、肺癌、结直肠癌：整体思路，首先凭借单臂二期注册临床加速获批后线适应症，逐步探索剂量、联用和前线适应症。 3）小瘤种：2024年4月，FDA基于DESTINY-PanTumor02等研究批准德曲妥珠单抗用于治疗缺乏其他治疗选择的HER2阳性的实体瘤。 瘤种 试验代码 试验分期 治疗线数 治疗方案 地区 审评进展 胃癌 DESTINY-Gastric01 单臂注册二期 晚期三线 单药 日韩 已获批 DESTINY-Gastric02 单臂注册二期 晚期二线 单药 欧美 已获批 DESTINY-Gastric03 二期 晚期一/二线 联合疗法 全球 / DESTINY-Gastric04 注册三期 晚期二线 单药vs雷莫芦单抗+紫杉醇 全球 试验进行中 DESTINY-Gastric06 单臂注册二期 晚期三线 单药 中国 附条件批准 肺癌 DESTINY-Lung01 单臂注册二期 晚期二线+ 单药高剂量 欧美 试验完成 DESTINY-Lung02 注册二期 晚期二线+ 单药低剂量 欧美 美国，加速批准 欧洲，已获批 DESTINY-Lung03 二期 晚期一线 联合疗法 海外 / DESTINY-Lung04 注册三期 晚期一线 单药vsK药+化疗 全球 试验进行中 结直肠癌 DESTINY-CRC01 单臂注册二期 晚期三线 单药高剂量 海外 试验完成 DESTINY-CRC02 单臂注册二期 晚期三线 单药低剂量 海外 美国，加速批准 其他实体瘤 DESTINY-PanTumor02 德曲妥珠单抗乳腺癌注册临床试验布局德曲妥珠单抗胃癌/肺癌/结直肠癌临床试验布局 1.2德曲妥珠单抗适应症拓展：核心乳腺癌分层推进，广泛探索其他瘤种 •第一三共预计，2026年Enhertu在美英法德意西日7国的目标市场人群有望超过10万人。 •从适应症占比来看，乳腺癌适应症人群（晚期HER2+乳腺癌、早期HER2+乳腺癌、HER2low乳腺癌）占比超过80%。 第一三共测算德曲妥珠单抗在美英法德意西日七国目标人群（单位：人） 1.3.1德曲妥珠单抗——适应症拓展：HR+HER2low乳腺癌二线 德曲妥珠单抗向二线晚期HR+HER2low乳腺癌拓展 •Destiny-Breast06研究入组了晚期内分泌治疗失败但未接受化疗的HR+/HER2low乳腺癌患者，分别接受德曲妥珠单抗或化疗治疗。 •在全部入组人群中，中位mPFS为13.2vs8.1个月，HR=0.63。 •在HER2low和HER2ultralow的患者中PFS获益一致。 •TEAE导致的停药率分别为14.3%vs9.4%，TEAE导致的治疗中断率 分别为48.4%vs38.4%。 德曲妥珠单抗Destiny-Breast06临床设计方案 德曲妥珠单抗Destiny-Breast06ORR结果德曲妥珠单抗Destiny-Breast06PFS结果（ITT人群） 1.3.1德曲妥珠单抗——适应症拓展：HR+HER2low乳腺癌二线PFS优势突出 德曲妥珠单抗二线PFS优势突出 •目前FDA已获批的二线疗法（CDK4/6抑制剂经治）包括AKT抑制剂 +氟维司群、内分泌疗法单药等，阿贝西利（CDK4/6抑制剂经治）的二线临床研究数据初步披露但尚未正式获批，西达本胺在中国获批联合内分泌疗法的二线治疗。 •Destiny-Breast06研究中，德曲妥珠单抗单药治疗的mPFS超过13个月，较现有二线治疗药物优势突出。 HR+HER2-疗法mPFS临床结果对比 药物名称 德曲妥珠单抗 阿贝西利 西单本胺 卡匹色替/Capivasertib 靶点 HER2 CDK4/6 HDAC AKT 企业 阿斯利康/第一三共 礼来 微芯生物 阿斯利康 试验名称 Destiny-Breast06 postMONARCH ACE CAPItello-291 分期 3期 3期 3期 3期 首次文献发表时间 2024年 2024年 2019 2023年 入组标准 晚期HR+/HER-2-乳腺癌 晚期HR+/HER-2-乳腺癌 晚期HR+/HER-2-乳腺癌 晚期HR+/HER-2-乳腺癌，包括绝经前、围绝经期、 绝经后患者 晚期二/三线 晚期二线 晚期二/三线 晚期二线 未接受过化疗治疗HER2low/ultralow，前线中位接受 2线治疗 全部使用CDK4/6抑制剂治疗，59%为哌博西利， 33%为瑞波西利 内脏转移比例约70%，约70%患者使用过CDK4/6i，前线中位接受1线治疗 实验方案 德曲妥珠单抗vs化疗 阿贝西利+氟维司群vs安慰剂+氟维司群 西单本胺+依西美坦vs安慰剂+依西美坦 Capivasertib+氟维司群vs安慰剂+氟维司群 入组人数 436vs430 182vs186 244vs121 全部人群：355vs353 ORR 57.3%vs31.2% 17%vs7% 18%vs9% 全部人群：22.9%vs12.2% AKT通路异常人群：28.8%vs9.7% mPFS（月） 13.2vs8.1 6vs5.3 7.4vs3.8 全部人群：7.2vs3.6，HR=0.6 HR=0.63 HR=0.72 HR=0.75 AKT通路异常人群：7.3vs3.1，HR=0.5 mOS（月） 12个月OS率 / / 18个月OS率 87%vs81%HR=0.81 全部人群：73.9%vs65%，HR=0.74 AKT通路异常人群：73.2%vs62.9%,HR=0.69 安全性数据 3级以上不良事件率：40.6%31.4% / 3级以上不良事件率：76%16% 3级以上不良事件率：41.7%vs15.5% 3级以上中性粒细胞减少：21%vs17% 安全性结果与阿贝西利过往数据相当 3级以上中性粒细胞减少：51%vs2% 3级以上腹泻：9.3%vs0.3% 3级以上腹泻：1.8%vs2.4% / 3级以上血小板减少：27%vs2% 3级以上皮疹：12.1%vs0% 不良事件导致的停药率：14.3%vs9.4% 不良事件导致的停药率:8%vs0 不良事件导致的停药率：13%vs2.3% 1.3.2德曲妥珠单抗——适应症拓展：HER2+乳腺癌一线安全性可控，仍需长期随访数据 •第一三共/阿斯利康于2024年ASCO会议首次披露了德曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗的临床数据。 •在一项1b/2期期临床研究（DESTINY-Breast07）中，德曲妥珠单抗单抗（单药/联合帕妥珠单抗）在一线治疗中的安全性可控，其胃肠道副反应与目前的标准疗法相当，其间质性肺病发生率与德曲妥珠单抗二线治疗中的数据相当。 •德曲妥珠单抗晚期一线治疗的注册临床研究DESTINY-Breast09于2021年上半年启动，该临床研究入组1157人，后续临床数据值得期待。 药物名称 德曲妥珠单抗/TrastuzumabDeruxtecan 曲妥珠单抗 作用机制 HER-2ADC HER2单抗 研发公司 第一三共/AZ 罗氏 试验名称 DESTINY-Breast07 CLEOPATRA 数据发布时间 2024年 2012、2020年 分期 1b/2期 3期 治疗线数 晚期一线 晚期一线 试验方案 德曲妥珠单抗 德曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛 曲妥珠单抗+多西他赛 患者人数 75 50 408 396 中位随访时间 19.2个月 20.6个月 100个月 99个月 ORR 83% 88% 80% 69% mPFS（月） 12个月PFS率77% 12个月PFS率89% 18.5个月 12.4个月 HR=0.62 mOS（月） / / 57.1个月 40.8个月 HR=0.69 安全性数据 恶心发生率为71%，其中3级以上发生率为4% 恶心发生率为68%，其中3级以上发生率为0% 恶心发生率为42% 恶心发生率为42% 腹泻发生率为35%，其中3级以上发生率为3% 腹泻发生率为60%，其中3级以上发生率为6% 腹泻发生率为67%，其中3级以上发生率为8% 腹泻发生率为46%，其中3级以上发生率为5% 间质性肺病发生率：8%； 间质性肺病发生率：10%； / / 1.3.3HER-2ADC乳腺癌适应症：国内竞争格局分化，恒瑞医药领衔 •国内HER2ADC同靶点产品较多，乳腺癌适应症方面，目前尚无产品获批上市。 •在国产喜树碱毒素的HER2ADC中，恒瑞医药的SHR-A1811获批IND领先竞品2年以上，进入三期临床的时间领先竞品1年以上。 •预计SHR-A1811有望于2024-2025年成为首个申报NDA的国产喜树碱毒素的HER2ADC。 中国HER2ADC药物乳腺癌开发进展 药物 毒素 企业 IND获批 适应症 I期临床 II期临床 III期临床 获批上市 恩美曲妥珠单抗 DM1 罗氏 - 乳腺癌 2006-2009 2008-2009 美国二线：2009-2012辅助：2013-2018中国二线：2017-2018 FDA：2013/02（二线）FDA：2019/05（