创新药周报：首款AKT抑制剂获批，关注泛癌种潜力靶点

wwwhczqcom 证券研究报告 创新药周报20231119： 首款AKT抑制剂获批，关注泛癌种潜力靶点 20231119 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhaohcyjscom 2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 乳腺癌目前已成为全球第一大癌种，IARC数据显示2020年新发人数达到226万人，成为最高发的癌种。根据IARC，我国2020年新发乳腺癌病例约42万例，ACS预计美国2021年新发28万例。目前已有多种HER2靶向疗法上市，然而对于HER2乳腺癌患者治疗手段仍相对有限。 HRHER2乳腺癌占比达到约70，目前一线标准治疗为CDK46抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群，然而患者终会耐药，目前 CDK46抑制剂治疗进展后暂无标准治疗方案，存在着庞大的未满足需求。 乳腺癌分型及占比HRHER2乳腺癌治疗方案 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号 3资料来源：Genetech官网，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC） 《2020年全球最新癌症负担数据》，来凯医药投资者交流材料，华创证券 AKT也称为蛋白激酶BPKB或RAS，是一种普遍存在的丝氨酸苏氨酸激酶，PI3KAKT信号通路在调节代谢、细胞存活和生长等多种生物反应中发挥重要作用。这种蛋白激酶被胰岛素、PI3K、IGF1和其他生长因子激活。AKT信号通路通过几个靶标（包括Foxp和caspase9）的磷酸化和失活来抑制细胞凋亡，从而促进细胞存活。 AKT在多种癌症如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌中过度激活，与肿瘤的发生转移密切相关，通过抑制AKT活性，有望用于癌症治疗，多种AKT抑制剂正处于临床研发阶段。 AKT通路作用机制 AKT抑制剂研发进度 名称 公司 适应症 研发进度 capivasertib 阿斯利康 HR乳腺癌 已上市 afuresertib 来凯医药 PROC、HR乳腺癌、CRPC等 注册II期 ABTL0812 AbilityPharmaceuticals赛生药业 NSCLC、子宫内膜癌等 II期 SM020 DermBiont 脂溢性角化病 II期 pifusertib TaihoPharmaceutical 实体瘤 II期 HRS7415 恒瑞医药 实体瘤 I期 Hu7691 浙江大学 实体瘤 I期 NTQ1062 正大天晴 实体瘤 I期 TAS0612 TaihoPharmaceutical 实体瘤 I期 VAD044 VaderisTherapeutics 遗传性出血性毛细血管扩张症 I期 资料来源：IksenetalTargetingthePI3KAKTmTORSignalingPathwayinLungCancer 阿斯利康：Capivasertib治疗HR乳腺癌获批上市 证券研究报告 2023年11月17日，FDA批准阿斯利康FICAKT抑制剂Truqap（capivasertib）上市，与fulvestrant联合使用，治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。这些患者经过FDA认可的检测显示携带一个或多个PIK3CAAKT1PTEN变异，在完成辅助治疗后12个月内疾病复发，或者转移性疾病经历过至少一种内分泌治疗后出现进展。 Capivasertib是一种研究性口服药物，是一种针对所有三种AKT亚型（AKT123）的有效、选择性三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂，目前正在进行用于治疗多种亚型乳腺癌、前列腺癌的临床III期试验，和用于血液恶性肿瘤的II期试验，评估单药治疗或结合现有疗法在与AKT通路 （PI3KAKTPTEN）突变的肿瘤和依赖该通路信号传导肿瘤中的疗效。 阿斯利康HR乳腺癌研发布局 试验 适应症 方案 研发状态 CAPItello290 1LTNBC capivasertib紫杉醇vs紫杉醇 进行中 CAPItello291 2LHRHER2乳腺癌 capivasertib氟维司群vs氟维司群 成功，已获批 CAPItello292 1LHRHER2乳腺癌 capivasertib哌柏西利氟维司群vs哌柏西利氟维司群 进行中 CAPItello281 HSPC capivasertibZytigavsZytiga 进行中 CAPItello280 2LCRPC capivasertib多西他赛vs多西他赛 进行中 Capivasertib注册性临床 FDA本次批准是基于注册研究CAPItello291的数据。这是一项III期、双盲、随机试验，评估Capivasertib联合Faslodex与安慰剂加Faslodex的治疗局部晚期（不可手术）或转移性HR阳性、HER2低或阴性乳腺癌的疗效。这项全球试验招募了708名经组织学证实为HR阳性、HER2低或阴性乳腺癌的成年患者，这些患者的疾病在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后复发或进展，无论是否使用CDK46抑制剂，以及最多一种晚期化疗方案。该试验的双重主要终点为在总体患者群体和AKT通路（PIK3CA、AKT1或PTEN基因）突变的肿瘤患者中的PFS。在大约40的受试者中，肿瘤发生AKT通路突变。 CAPItello291临床试验设计 临床试验结果显示，与安慰剂加Faslodex相比，Capivasertib联合Faslodex的总体试验人群的疾病进展或死亡风险降低了40（基于060的风险比HR，95置信区间CI051071；p0001；中位数72与36个月）。在AKT通路生物标志物改变的人群中，与安慰剂加Faslodex相比，Capivasertib加Faslodes可将疾病进展或死亡风险降低50（HR为050，95CI038065；p0001；中位数为73个月，中位数为31个月）。整体Capivasertib联合Faslodex组的ORR为229，安慰剂加Faslodes组为122，生物标志物改变的人群中ORR分别为288和97。 安全性方面，Capivasertib联合Faslodex组的安全性与之前试验中观察到的相似。在整体试验人群中，在20或以上的患者出现最常见的不良事件为腹泻 （724）、恶心（346）、皮疹（包括皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹和皮疹瘙痒；38）、疲劳（208）和呕吐（206）。5或以上的患者中最常见的3 级或更高的AE为腹泻（93）和皮疹（121）。 CAPItello291临床试验结果 来凯医药：Afuresertib卵巢癌全球注册临床进行中 证券研究报告 来凯医药AKT抑制剂afuresertib已经处于治疗铂耐药卵巢癌的关键的II期注册研究，具有一定的先发优势。除了卵巢癌以外，来凯医药也在扩展afuresertib的 HRHER2乳腺癌、mCRPC、TNBC、PD1耐药宫颈癌及子宫内膜癌等适应症。在多项临床试验中，afuresertib与其他疗法的组合亦展示良好的疗效结果。 罗氏ipatasertib尽管未在mCRPC全人群中达到rPFS终点，但在PTEN缺失人群达到了rPFS统计学差异。来凯将LAE001与LAE002联合用于mCRPC，早期数据显示出了在PTEN缺失人群中的优异治疗潜力。 而在阿斯利康capivasertib已经成功的标准治疗失败的局部晚期或转移性HRHER2乳腺癌适应症中，来凯医药已经在2021年获得了中美IbIII期临床试验批件。这也意味着：afuresertib联合氟维司群联合治疗完成Ib期研究后，即可展开全球III期注册研究。 2023年9月22日，来凯医药宣布关于afuresertib（LAE002）治疗乳腺癌的临床研究，“一项评估Afuresertib加氟维司群治疗标准治疗失败的局部晚期或转移性HRHER2患者的疗效和安全性的Ib期研究”，已经入选2023圣安东尼奥乳腺癌研讨会，将于今年12月8日在美国圣安东尼奥的研讨会现场“PosterSpotlightDiscussion”（壁报突出报道）环节上展示相关研究成果。 LAE002正在开展的临床试验 方案 靶点机制 适应症 进度 数据读出节点 LAE002紫杉醇 AKTChemo 2L6LPROC MRCT注册II期 23年底顶线数据 LAE002LAE001泼尼松 AKTCYP17A 2L4LmCRPC MRCTII期 ESMOII期数据 LAE002信迪利化疗 AKTPD1Chemo PD1L1耐药实体瘤 I期 LAE002LAE005白紫 AKTPDL1Chemo 2L3LTNBC I期 CSCOI期数据 LAE002氟维司群 AKTER 2L3LHR乳腺癌 MRCTIbIII期 23年底I期数据 Afuresertib具有潜在更好疗效及安全性 与其他AKT抑制剂相比，afuresertib具有疗效更高、药效更好、肿瘤抑制暴露更显著、安全性更佳等多项优势。 证券研究报告 来凯医药选择优先开发afuresertib的卵巢癌适应症。目前，铂类联合紫杉醇类药物是卵巢癌治疗的首选药物，后续治疗包括贝伐珠单抗联合紫杉醇以及PARP抑制剂，仅在叶酸受体高表达人群中可使用叶酸受体ADC治疗。耐药后仍然只能依靠化疗治疗，对于多线治疗失败的患者，存在较大的未满足的临床需求。 Elahere临床III期研究招募了453名FR高表达的铂类化疗耐药的卵巢癌患者，均接受过13线全身性治疗。试验结果显示，IMGN853组和化疗组患者的mPFS为562vs398个月，HR为065p00001；mOS为1646vs1275个月，HR为067p00046；ORR为423vs159。 2022年，PARP抑制剂年销售额已超过40亿美元。叶酸受体ADCELAHERE上市第3个季度销售额达到了105亿美元。 卵巢癌治疗方案 Elahere季度销售额（万美元） 销售额 10520 7740 2950 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 23Q1 23Q2 23Q3 临床前研究显示卵巢癌患者在铂和紫衫醇的治疗中，经常会由于AKT的过分激活而导致耐药，抑制AKT可以重新恢复患者对化疗的敏感性。早期临床试验也验证了这一耐药机理，在多线铂治疗耐药的卵巢癌患者中，afuresertib联合卡铂和紫衫醇显示了临床显著的抗肿瘤疗效和良好的安全性。Afuresertib与紫杉醇联合治疗PROC在两试验中展现出联合治疗的协同抗癌效应。 截至目前，公司已经完成了afuresertib联合紫杉醇治疗PROC的国际多中心注册II期临床试验的入组，预计将于2023年第4季度末获得顶 线数据。 LAE002治疗PROC初步数据 LAE002LAE001治疗mCRPC初步疗效积极 证券研究报告 2020年前列腺癌市场达到百亿美元级别，一线治疗药物为阿比特龙和恩杂鲁胺等几款AR拮抗剂。来凯医药于2017年获诺华授权引进LAE001，这是雄激素合成抑制剂，可同时抑制CYP17A1及CYP11B2，同时阻断雄激素和醛固酮的合成，在没有泼尼松的情况下给药。 目前，来凯医药已完成了LAE001联合LAE002治疗mCRPC的III期研究。在ESMO2023上发表的数据显示：截至2023年9月1日，40名曾接受13线标准治疗的mCRPC患者被纳入推荐的II期剂量（RP2D）组研究，中位rPFS（影像学无进展生存期）为79个月，95CI：（57m，NE）。比目前文献报道使用标准治疗的mCRPC患者中位rPFS的24月有了较大的改善。在12名在基线存在可测量病灶的患者中，根据RECIST11标准观察到2名确认PR（部分缓解）和2