创新药周报：首款AKT抑制剂获批，关注泛癌种潜力靶点

www.hczq.com 证券研究报告 创新药周报20231119： 首款AKT抑制剂获批，关注泛癌种潜力靶点 2023-11-19 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 乳腺癌目前已成为全球第一大癌种，IARC数据显示2020年新发人数达到226万人，成为最高发的癌种。根据IARC，我国2020年新发乳腺癌病例约42万例，ACS预计美国2021年新发28万例。目前已有多种HER2靶向疗法上市，然而对于HER2-乳腺癌患者治疗手段仍相对有限。 HR+/HER2-乳腺癌占比达到约70%，目前一线标准治疗为CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群，然而患者终会耐药，目前 CDK4/6抑制剂治疗进展后暂无标准治疗方案，存在着庞大的未满足需求。 ┃乳腺癌分型及占比┃HR+/HER2-乳腺癌治疗方案 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号 3资料来源：Genetech官网，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC） 《2020年全球最新癌症负担数据》，来凯医药投资者交流材料，华创证券 AKT也称为蛋白激酶B(PKB)或RAS-α，是一种普遍存在的丝氨酸/苏氨酸激酶，PI3K/AKT信号通路在调节代谢、细胞存活和生长等多种生物反应中发挥重要作用。这种蛋白激酶被胰岛素、PI3K、IGF1和其他生长因子激活。AKT信号通路通过几个靶标（包括Foxp和caspase-9）的磷酸化和失活来抑制细胞凋亡，从而促进细胞存活。 AKT在多种癌症如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌中过度激活，与肿瘤的发生转移密切相关，通过抑制AKT活性，有望用于癌症治疗，多种AKT抑制剂正处于临床研发阶段。 ┃AKT通路作用机制 ┃AKT抑制剂研发进度 名称 公司 适应症 研发进度 capivasertib 阿斯利康 HR+乳腺癌 已上市 afuresertib 来凯医药 PROC、HR+乳腺癌、CRPC等 注册II期 ABTL0812 AbilityPharmaceuticals;赛生药业 NSCLC、子宫内膜癌等 II期 SM-020 DermBiont 脂溢性角化病 II期 pifusertib TaihoPharmaceutical 实体瘤 II期 HRS7415 恒瑞医药 实体瘤 I期 Hu7691 浙江大学 实体瘤 I期 NTQ1062 正大天晴 实体瘤 I期 TAS0612 TaihoPharmaceutical 实体瘤 I期 VAD044 VaderisTherapeutics 遗传性出血性毛细血管扩张症 I期 资料来源：Iksen,etal.,TargetingthePI3K/AKT/mTORSignalingPathwayinLungCancer: 阿斯利康：Capivasertib治疗HR+乳腺癌获批上市 证券研究报告 2023年11月17日，FDA批准阿斯利康FICAKT抑制剂Truqap（capivasertib）上市，与fulvestrant联合使用，治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。这些患者经过FDA认可的检测显示携带一个或多个PIK3CA/AKT1/PTEN变异，在完成辅助治疗后12个月内疾病复发，或者转移性疾病经历过至少一种内分泌治疗后出现进展。 Capivasertib是一种研究性口服药物，是一种针对所有三种AKT亚型（AKT1/2/3）的有效、选择性三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂，目前正在进行用于治疗多种亚型乳腺癌、前列腺癌的临床III期试验，和用于血液恶性肿瘤的II期试验，评估单药治疗或结合现有疗法在与AKT通路 （PI3K/AKT/PTEN）突变的肿瘤和依赖该通路信号传导肿瘤中的疗效。 ┃阿斯利康HR+乳腺癌研发布局 试验 适应症 方案 研发状态 CAPItello-290 1LTNBC capivasertib+紫杉醇vs紫杉醇 进行中 CAPItello-291 2LHR+/HER2-乳腺癌 capivasertib+氟维司群vs氟维司群 成功，已获批 CAPItello-292 1LHR+/HER2-乳腺癌 capivasertib+哌柏西利+氟维司群vs哌柏西利+氟维司群 进行中 CAPItello-281 HSPC capivasertib+ZytigavsZytiga 进行中 CAPItello-280 2LCRPC capivasertib+多西他赛vs多西他赛 进行中 ┃Capivasertib注册性临床 FDA本次批准是基于注册研究CAPItello-291的数据。这是一项III期、双盲、随机试验，评估Capivasertib联合Faslodex与安慰剂加Faslodex的治疗局部晚期（不可手术）或转移性HR阳性、HER2低或阴性乳腺癌的疗效。这项全球试验招募了708名经组织学证实为HR阳性、HER2低或阴性乳腺癌的成年患者，这些患者的疾病在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后复发或进展，无论是否使用CDK4/6抑制剂，以及最多一种晚期化疗方案。该试验的双重主要终点为在总体患者群体和AKT通路（PIK3CA、AKT1或PTEN基因）突变的肿瘤患者中的PFS。在大约40%的受试者中，肿瘤发生AKT通路突变。 ┃CAPItello-291临床试验设计 临床试验结果显示，与安慰剂加Faslodex相比，Capivasertib联合Faslodex的总体试验人群的疾病进展或死亡风险降低了40%（基于0.60的风险比[HR]，95%置信区间[CI]0.51-0.71；p=0.001；中位数7.2与3.6个月）。在AKT通路生物标志物改变的人群中，与安慰剂加Faslodex相比，Capivasertib加Faslodes可将疾病进展或死亡风险降低50%（HR为0.50，95%CI0.38-0.65；p=<0.001；中位数为7.3个月，中位数为3.1个月）。整体Capivasertib联合Faslodex组的ORR为22.9%，安慰剂加Faslodes组为12.2%，生物标志物改变的人群中ORR分别为28.8%和9.7%。 安全性方面，Capivasertib联合Faslodex组的安全性与之前试验中观察到的相似。在整体试验人群中，在20%或以上的患者出现最常见的不良事件为腹泻 （72.4%）、恶心（34.6%）、皮疹（包括皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹和皮疹瘙痒；38%）、疲劳（20.8%）和呕吐（20.6%）。5%或以上的患者中最常见的3 级或更高的AE为腹泻（9.3%）和皮疹（12.1%）。 ┃CAPItello-291临床试验结果 来凯医药：Afuresertib卵巢癌全球注册临床进行中 证券研究报告 来凯医药AKT抑制剂afuresertib已经处于治疗铂耐药卵巢癌的关键的II期注册研究，具有一定的先发优势。除了卵巢癌以外，来凯医药也在扩展afuresertib的 HR+/HER2-乳腺癌、mCRPC、TNBC、PD-1耐药宫颈癌及子宫内膜癌等适应症。在多项临床试验中，afuresertib与其他疗法的组合亦展示良好的疗效结果。 罗氏ipatasertib尽管未在mCRPC全人群中达到rPFS终点，但在PTEN缺失人群达到了rPFS统计学差异。来凯将LAE001与LAE002联合用于mCRPC，早期数据显示出了在PTEN缺失人群中的优异治疗潜力。 而在阿斯利康capivasertib已经成功的标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌适应症中，来凯医药已经在2021年获得了中美Ib/III期临床试验批件。这也意味着：afuresertib联合氟维司群联合治疗完成Ib期研究后，即可展开全球III期注册研究。 2023年9月22日，来凯医药宣布关于afuresertib（LAE002）治疗乳腺癌的临床研究，“一项评估Afuresertib加氟维司群治疗标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-患者的疗效和安全性的Ib期研究”，已经入选2023圣安东尼奥乳腺癌研讨会，将于今年12月8日在美国圣安东尼奥的研讨会现场“PosterSpotlightDiscussion”（壁报突出报道）环节上展示相关研究成果。 ┃LAE002正在开展的临床试验 方案 靶点机制 适应症 进度 数据读出节点 LAE002+紫杉醇 AKT+Chemo 2L-6LPROC MRCT注册II期 23年底顶线数据 LAE002+LAE001+泼尼松 AKT+CYP17A 2L-4LmCRPC MRCTII期 ESMOII期数据 LAE002+信迪利+化疗 AKT+PD-1+Chemo PD-1/L1耐药实体瘤 I期 LAE002+LAE005+白紫 AKT+PD-L1+Chemo 2L-3LTNBC I期 CSCOI期数据 LAE002+氟维司群 AKT+ER 2L-3LHR+乳腺癌 MRCTIb/III期 23年底I期数据 Afuresertib具有潜在更好疗效及安全性 与其他AKT抑制剂相比，afuresertib具有疗效更高、药效更好、肿瘤抑制暴露更显著、安全性更佳等多项优势。 证券研究报告 来凯医药选择优先开发afuresertib的卵巢癌适应症。目前，铂类联合紫杉醇类药物是卵巢癌治疗的首选药物，后续治疗包括贝伐珠单抗联合紫杉醇以及PARP抑制剂，仅在叶酸受体高表达人群中可使用叶酸受体ADC治疗。耐药后仍然只能依靠化疗治疗，对于多线治疗失败的患者，存在较大的未满足的临床需求。 Elahere临床III期研究招募了453名FRα高表达的铂类化疗耐药的卵巢癌患者，均接受过1-3线全身性治疗。试验结果显示，IMGN853组和化疗组患者的mPFS为5.62vs3.98个月，HR为0.65(p<0.0001)；mOS为16.46vs12.75个月，HR为0.67(p=0.0046)；ORR为42.3%vs15.9%。 2022年，PARP抑制剂年销售额已超过40亿美元。叶酸受体ADCELAHERE上市第3个季度销售额达到了1.05亿美元。 ┃卵巢癌治疗方案 ┃Elahere季度销售额（万美元） 销售额 10520 7740 2950 12,000 10,000 8,000 6,000 4,000 2,000 0 23Q1 23Q2 23Q3 临床前研究显示卵巢癌患者在铂和紫衫醇的治疗中，经常会由于AKT的过分激活而导致耐药，抑制AKT可以重新恢复患者对化疗的敏感性。早期临床试验也验证了这一耐药机理，在多线铂治疗耐药的卵巢癌患者中，afuresertib联合卡铂和紫衫醇显示了临床显著的抗肿瘤疗效和良好的安全性。Afuresertib与紫杉醇联合治疗PROC在两试验中展现出联合治疗的协同抗癌效应。 截至目前，公司已经完成了afuresertib联合紫杉醇治疗PROC的国际多中心注册II期临床试验的入组，预计将于2023年第4季度末获得顶 线数据。 ┃LAE002治疗PROC初步数据 LAE002+LAE001治疗mCRPC初步疗效积极 证券研究报告 2020年前列腺癌市场达到百亿美元级别，一线治疗药物为阿比特龙和恩杂鲁胺等几款AR拮抗剂。来凯医药于2017年获诺华授权引进LAE001，这是雄激素合成抑制剂，可同时抑制CYP17A1及CYP11B2，同时阻断雄激素和醛固酮的合成，在没有泼尼松的情况下给药。 目前，来凯医药已完成了LAE001联合LAE002治