创新药周报20260308：默沙东HIF-2α抑制剂belzutifan联用仑伐替尼治疗2L+ RCC NDA已获FDA受理

默沙东HIF-2α抑制剂belzutifan联用仑伐替尼治疗2L+ RCC NDA已获FDA受理 2026-03-08 联系人段江瑶邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com联系人吴昱爽邮箱：wuyushuang@hcyjs.com 证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 第一部分 本周创新药重点关注01 国内创新药回顾全球新药速递0203 HIF信号通路的生理功能 ◼缺氧（组织氧合不足状态）是实体瘤侵袭性表型的关键特征之一，细胞对缺氧的应答主要由缺氧诱导因子（HIFs）调控。HIF是一类介导适应性转录反应的转录因子，通过激活下游靶基因的转录，促进肿瘤增殖、血管生成、转移及耐药性形成，从而在肿瘤进展中发挥核心作用。 ◼VonHippel-Lindau（VHL）综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，由抑癌基因VHL突变引起，全球约有20万人患病。VHL基因编码的pVHL蛋白（含α和β结构域）是E3泛素连接酶复合物的关键组分，其肿瘤抑制功能主要通过调控缺氧诱导通路实现。 ✓在常氧条件下，脯氨酸羟化酶（PHD）介导HIF-α亚基（包括HIF-1α和HIF-2α）的脯氨酸残基羟化；经羟基化修饰的HIF-α随后与pVHL的β结构域结合，通过VCB复合物介导多聚泛素化，最终被蛋白酶体降解。 ✓在缺氧或假性缺氧（如VHL功能缺失）状态下，PHD失活导致HIF-α无法被羟化，进而逃避pVHL识别及泛素-蛋白酶体降解。累积的HIF-α与结构性表达的HIF-1β（ARNT）异二聚化，形成有转录活性的HIF复合物（HIF-1或HIF-2），转位入核后结合缺氧反应元件（HRE），驱动下游靶基因的表达。目前发现受到HIF调节的RNA超过7000种，涉及肿瘤发生的各个阶段，其中VEGF的上调可诱导适应性血管生成。 靶向HIF-2α抗肿瘤 ◼HIF家族转录因子与肿瘤侵袭性密切相关，在多种实体瘤中提示预后不良，长期以来被公认为极具前景的治疗靶点，对与其调控机制及在生理与病理生理学中作用的突破性研究最终荣膺2019年诺贝尔生理学或医学奖。 ◼在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，高达90%的患者存在VHL抑癌基因失活，导致HIF蛋白在癌细胞内积聚并激活，错误地发出缺氧的信号，激活血管形成并刺激肿瘤生长，靶向该通路的治疗策略在ccRCC中具有重要临床价值。研究人员在HIF-2α PAS-B结构域的疏水核心内发现可成药的空腔结构，这一发现促成了HIF-2α选择性抑制剂的开发，此类抑制剂可阻断HIF-2α与HIF-1β的异二聚化，但不影响HIF-1α通路的正常功能。该药物通过抑制HIF-2α，阻断其与HIF-1β形成二聚体，从而抑制下游致癌基因的转录。 ◼Belzutifan（PT2977、MK-6482）是进展最快的HIF-2α抑制剂，于2021年8月获FDA批准用于治疗VHL相关肿瘤患者，适应症仍在不断扩展中，目前还有多项临床试验正在探索belzutifan与抗血管生成疗法或免疫检查点抑制剂等联合治疗方案的应用潜力。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 首个HIF-2α抑制剂belzutifan25年销售额7亿美元 ◼首个HIF-2ɑ抑制剂belzutifan（WELIREG®）已有3项适应症获得美国FDA批准，2025年销售额已达7.16亿美元。 ✓1）2021年8月，首个适应症获批：适用于某些与VHL综合征相关的肿瘤，包括肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的成年患者，这些患者无需立即手术。 ✓2）2023年12月，晚期肾细胞癌（RCC）适应症获批：适用于治疗接受过PD-(L)1)抑制剂和VEGF-TKI治疗后仍存在透明细胞成分的RCC成年患者。 ✓3）2025年5月，嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（PPGL）适应症获批：适用于治疗12岁及以上患有局部晚期、不可切除或转移性PPGL的成人和儿童患者。 ◼Belzutifan目前已在30多个国家获批用于治疗经治的晚期RCC成年患者，并在40多个国家获批用于治疗某些符合条件的VHL病相关肿瘤成年患者。 默沙东：belzutifan联合疗法多项III期临床26年迎来关键数据读出 ◼Belzutifan的临床开发正从单药治疗向联合治疗方案推进，2026年迎来多项关键注册性临床的读出。◼2026年ASCO GU大会上，默沙东发布了LITESPARK-011、LITESPARK-022两项注册性临床数据。 默沙东：belzutifan联用仑伐替尼用于2L+ RCC NDA申请已获FDA受理 ◼2026年2月28日，默克首次公布其belzutifa联合卫材的口服多靶点TKI仑伐替尼的III期LITESPARK-011试验结果。该试验旨在评估该双口服疗法用于治疗PD-(L)1治疗后疾病进展的晚期RCC患者。基于上述数据，FDA已受理补充新药申请，并将于2026年10月4日前做出审批决定。 ◼在预先设定的中期分析中，中位随访时间为29.0个月（19.3-49.2个月），belzutifa+仑伐替尼组在主要终点PFS方面展现出具有统计学意义且临床意义显著的改善，较卡博替尼组降低30%疾病进展或死亡风险（HR=0.70；p=0.00007）：belzutifa+仑伐替尼组的mPFS达14.8个月（95%CI：11.2-16.6），而卡博替尼组为10.7个月（95%CI：9.2-11.1）。在另一项主要终点OS方面，belzutifa+仑伐替尼组也呈现出改善趋势（HR=0.85；p=0.06075）：联合治疗组的mOS为34.9个月（95%CI：27.5-NR），而卡博替尼组为27.6个月（95%CI：24.0-31.4）。该试验仍在进行中，后续将按临床试验方案对OS进行评估。 ◼安全性方面，在belzutifa+仑伐替尼组和卡博替尼组中，≥3级TRAEs发生率为71.6%vs65.8%；不良事件导致停药率为11.1%vs 11.3%；不良事件导致死亡率为5.4%（其中2例与治疗相关：血栓性微血管病、肺炎各1例）vs 3.2%（其中1例与治疗相关：咯血）。 默沙东：belzutifan联用K药用于ccRCC术后辅助III期初步数据积极 ◼帕博利珠单抗辅助治疗已成为肾切除术后复发风险增高的ccRCC患者的标准治疗方案，LITESPARK-022研究旨在比较帕博利珠单抗+belzutifan联合治疗相比帕博利珠单药疗效是否有提升。主要终点为研究者评估的DFS，次要终点包括OS（关键指标）及安全性。默沙东在2026年ASCO GU大会上公布该试验的首次中期分析（在87%的DFS事件发生且随访至少15个月后进行）数据： ◼截至2025年8月23日，中位随访时间为28.4个月（15.0-40.1个月）。与帕博利珠单抗+安慰剂组相比，帕博利珠单抗+belzutifan组显著改善DFS（HR=0.72；p=0.0003）：两组mDFS均未达到，24个月DFS率分别为80.7%（95%CI：77.7–83.2）与73.7%（95%CI：70.6–76.6）。OS在首次中期分析阶段尚不成熟，共发生87例OS事件（帕博利珠单抗+belzutifan38例vs帕博利珠单抗+安慰剂组49例），，仅占最终OS分析所需事件数的29%，未达统计学显著性（HR=0.78，95%CI：0.51-1.19；p=0.1220）。 ◼安全性方面，帕博利珠单抗+belzutifan组和帕博利珠单抗+安慰剂组完成预定治疗的患者比例为70% vs 71%；≥3级TEAE为52.1% vs 30.2%，最常见为贫血（12.1% vs 0.4%）、ALT升高（6.4% vs 2.0%）和缺氧（4.6% vs 0%）；两组间5级TEAE（分别为1.1% vs 1.2%）及TRAE（0.3% vs 0.3%）发生率相似。 Arcus：HIF-2α抑制剂casdatifan已进入III期临床 ◼Casdatifan是由Arcus Biosciences开发的一种口服小分子HIF-2α抑制剂。目前，晚期ccRCC患者中不到四分之一对HIF-2α抑制剂单药治疗有反应，下一代方案如casdatifan可能帮助更多患者从HIF-2α抑制剂治疗中获益，并且casdatifan的一线治疗策略将侧重于不含TKI的治疗方案。Arcus正在围绕casdatifan开展3项临床研究：1）ARC-20项目（I/Ib期）；2）PEAK-1项目（III期）：IO经治ccRCC患者中将casdatifan与卡博替尼联用；3）eVOLVE项目（III期）：与阿斯利康合作开展，在IO初治患者中将casdatifan与阿斯利康的抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体volrustomig联合使用。 ✓2020年5月，Arcus与吉利德达成为期十年的战略合作以推进产品管线开发；根据协议，吉利德获得合作期间所有临床项目的限时独家选择权。2025年2月18日，Arcus宣布吉利德对casdatifan的限时独家选择权已到期，公司重新获得该药物的全球开发权。与此同时，Arcus完成了1.5亿美元普通股发行定价，新老投资者及吉利德均参与认购，此次融资所得资金预计可支持公司运营至casdatifan关键III期临床试验PEAK-1数据读出。 ✓2025年10月19日，Arcus宣布Taiho已正式行使选择权获得Casdatifan在日本及亚洲其他部分地区（不包括中国大陆）的开发与商业化权益，日本市场预计将于2026年上半年加入PEAK-1研究。此次选择权行使基于双方2017年签署的选择权与许可协议。 Arcus：casdatifan治疗2L+ccRCCI/Ib期数据积极，mPFS为15.1个月 ◼Arcus Biosciences在2025 ASCO GU大会上发布了HIF-2α抑制剂casdatifan治疗透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的I/Ib期研究ARC-20的最新数据，该药物在晚期肾癌治疗中显示出超过一年的PFS。 ◼ARC-20是一项I/Ib期剂量递增和扩展研究，旨在评估casdatifan在转移性ccRCC患者中的疗效。这些患者大多接受过至少两线治疗后病情进展，包括抗PD-1和VEGFR TKI，试验共纳入了四个单药治疗队列（n=121），包括50 mg BID、50 mg QD、100 mg QD和150 mg QD。 ◼截至2026年1月30日的疗效更新分析显示，100 mg（III期研究相同剂量）组的cORR提升至45%，mPFS达到15.1个月。四个队列的汇总数据显示，cORR增至35%，四个单药治疗组中有三个组的cORR大于30%，mPFS稳定在12.2个月。无论是评估汇总数据还是100mg组数据，与已发表的针对相同患者群体使用唯一上市HIF-2α抑制剂的研究数据相比，PFS均延长了两到近三倍。 ◼安全性方面，casdatifan在所有剂量下均具有可接受且可控的安全性。100 mg组患者TEAE发生率为31%（10/32），与casdatifan相关的≥3级TEAE包括贫血25%（8/32）和缺氧9%（3/32）。在所有四个队列中，没有患者因贫血而停止治疗，4例患者（3%）因缺氧而停止治疗。 ARC-20试验：2L+ccRCC患者100 mg组PFS NiKang/翰森：末线治疗ccRCCmPFS达到7.5个月 ◼NKT2152是一种由NikangTherapeutics研发的新型口服HIF-2α抑制剂。 ◼2022年5月2日，翰森制药与NiKang Therapeutics共同宣布，双方就NiKang主要药物