创新药周报：EGFR/c-MET双抗治疗奥希替尼耐药肺癌III期成功，关注一线进展

证券研究报告 创新药周报20230910： EGFR/c-MET双抗治疗奥希替尼耐药肺癌III期成功，关注一线进展 2023-09-10 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 肺癌是发病率及死亡率最高的第一大癌种，中国每年新发患者80万，并且仍在以每年3%的增速增长。其中非小细胞肺癌占肺癌患者的85%。肺癌众多靶点中， EGFR突变占比最高，在亚洲NSCLC患者中达40%以上。 当前已有三代EGFRTKI产品上市，患者用药后耐药比例高，机制复杂。其中7-15%的患者发生MET扩增，因此靶向EGFR和c-MET的双抗有望用于EGFRTKI 无效或耐药患者。 此外，靶向EGFR和c-MET的双抗同时抑制两种信号通路，联合EGFRTKI有望用于NSCLC一线治疗。 ┃EGFRTKI耐药机制┃EGFRTKI耐药后不同突变比例 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载3 资料来源：AntonioPassaro,etal.,Overcomingtherapyresistancein EGFR-mutantlungcancer，华创证券 Rybrevant（Amivantamab）是强生研发的EGFR/c-MET双抗，在2021年5月首次获美国FDA批准，用于治疗携带EGFR外显子20插入的转移性NSCLC患者。是全球首款获批的EGFR/c-MET双抗。 目前公司还在开展Rybrevant多项单药或联合疗法的临床研究，评估药物在不同线数治疗多种突变类型的NSCLC患者中的疗效，包括四项注册临床研究。 ┃Rybrevant正在开展的注册临床研究 试验方案 试验简称 适应症 试验地区 开始日期 完成日期 入组人数 试验状态 •amivantamab/lazertinib/培美曲塞/卡铂•amivantamab/培美曲塞/卡铂•培美曲塞/卡铂 MARIPOSA-2 二线EGFRmNSCLC US;EU;JP;CN 2021-10-18 2023-05-31 500 达到终点 •amivantamab/lazertinib•lazertinib•奥希替尼 MARIPOSA 一线EGFRmNSCLC US;EU;JP;CN 2020-09-30 2024-04-30 1000 进行中 •amivantamab CHRYSALIS 二线以上EGFRexon20insNSCLC US;EU;JP;CN 2016-05-24 2020-05-20 81 已完成 •amivantamab/培美曲塞/卡铂•培美曲塞/卡铂 PAPILLON 一线GFRexon20insNSCLC US;EU;JP;CN 2020-10-13 2023-09-30 308 达到终点 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载4 资料来源：强生官网，医药魔方，华创证券 Amivantamab的加速批准基于一项多中心、开放的多队列临床I期研究CHRYSALIS，经检测确认存在EGFR外显子20插入突变的患者按体重接受静脉注射给药。主要终点是根据RECISTv1.1标准经盲态独立中心(BICR)评估的ORR，次要终点包括临床获益率、DoR、PFS和OS。 临床试验结果显示，可评估疗效的81名此前接受过铂类化疗的NSCLC患者中位年龄为62岁，整体ORR达到40%，其中，CR率为3.7%、PR率为36%。临床获益率为74%，中位DoR为11.1月，持续缓解超过6个月的患者比例为63%。2023年3月29日，强生在ELCC2023年会上更新了该研究的长期随访数据。中位随访期为19.2个月，mOS为23个月，两年OS率47%，研究者评估的ORR为37%，mDoR为12.5个月，mPFS为6.9个月。 安全性方面，治疗相关不良事件（TRAE）主要为1~2级，16%的患者出现了≥3级TRAE。因TRAE导致停药的比例为4%。 ┃CHRYSALIS临床试验设计┃CHRYSALIS有效性数据 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载 资料来源：KeunchilPark,etal.,AmivantamabinEGFRExon20Insertion–MutatedNon–Small-CellLung 5CancerProgressingonPlatinumChemotherapy:InitialResultsFromtheCHRYSALISPhaseIStudy，华创证券 2023年7月17日，强生宣布Rybrevant联合化疗一线治疗EGFRex20insNSCLC的临床III期研究PAPILLON成功，达到PFS主要终点。 PAPILLON是一项随机、开放标签的验证性III期研究，评估RYBREVANT®联合化疗与单独化疗在新诊断的EGFRexon20ins晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。本研究的主要终点是PFS（RECISTv1.1），通过盲法独立中心评审（BICR）进行评估。次要终点包括总有效率（ORR）、首次后续治疗后的PFS、症状进展时间和总生存期（OS）。接受化疗的患者允许在确认疾病进展后接受RYBREVANT单药二线治疗。 最新更新的结果显示，PAPILLON临床III期研究达到了其主要终点，与单独化疗相比，接受RYBREVANT®联合化疗的患者的无进展生存期（PFS）有统计学意义和临床意义的改善。RYBREVANT®和化疗联合疗法安全性与单药的安全性一致。强生将在近期学术会议上公布详细数据。 2023年9月6日，强生宣布临床III期MARIPOSA-2研究达到双重主要终点，在奥希替尼治疗后进展的患者中，Rybrevant±lazertinib＋化疗的联合疗法相比化疗在无进展生存期上达到统计学和临床意义的显著提高。这也是第一项在奥希替尼耐药NSCLC患者中获得统计学及临床意义上的PFS显著提升的临床III期研究。 MARIPOSA-2研究中纳入了奥希替尼治疗中或治疗后发生疾病进展的局部晚期或转移性EGFR外显子19缺失（ex19del）或L858R替换突变的NSCLC患者，随机接受RYBREVANT®联合化疗、RYBREVANT®联合lazertinib和化疗或单独化疗。该研究达到了双重主要终点，证明在两个实验治疗组中，与单独化疗相比，PFS有统计学意义和临床意义的改善。没有发现将RYBREVANT®加入化疗的新安全信号。强生计划将这些结果提交给即将举行的学术会议，包括次要终点的详细信息，如总生存期（OS）、客观反应、反应持续时间（DoR）和颅内PFS等。 ┃Rybrevant/lazertinib联合用药的作用机制 Rybrevant联合疗法治疗EGFRTKI经治患者mPFS达14个月 证券研究报告 强生在WCLC2023年会上更新了amivantamab与三代EGFRTKIlazertinib、卡铂、培美曲塞（LACP）联合疗法治疗奥希替尼进展的NSCLC患者的随访数据。 CHRYSALIS-2研究（NCT04077463）的LACP队列纳入了复发/难治性EGFR突变的晚期NSCLC患者，这些患者在接受EGFR-TKI作为最后一线治疗（最多接受过先前3线治疗）时或之后发生疾病进展。患者在前4周每周静脉注射1400mg（1750mg，≥80kg）的amivantamab，从第3周期开始每3周注射1750mg （2100mg，≥80kg），再加上每天口服240mg的拉泽替尼，并以21天为一个周期注射培美曲塞（500mg/m2）和卡铂（前4个周期AUC5）。研究者根据RECISTv1.1评估疗效。 入组的20名患者中位年龄为61岁（38-76岁），55%为女性，55%为亚洲人，40%为白人，先前治疗中位数为2线（70%既往接受过奥希替尼，45%既往接受过一/二代EGFRTKI）。ORR为50%。截至2022年11月15日，中位缓解持续时间无法估计（中位随访时间为13.1个月[范围，2.4-17.5]个月）。10名响应者中有8人的响应持续时间≥6个月。11名（55%）患者正在接受治疗；mPFS为14.0个月（95%CI，4.3个月，不可估计）。共有5名患者进展后继续接受治疗，中位治疗持续时间为4.2个月（范围为3.1-7.1）。在12名有脑转移的患者中，中位PFS为6.7个月（95%CI，1.4个月，不可估计）。 最常见的治疗突发不良事件（TEAE）是皮疹（100%）、中性粒细胞减少症（90%）和输液相关反应（65%）。最常见的≥3级TEAE是中性粒细胞减少症 （70%）、血小板减少症（25%）和疲劳（25%）。对于≥3级的中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减症和血小板减少性TEAE，除两例外，所有中性粒细胞少症病例在下一周期的第1天都已完全缓解。在前4个周期中，20名患者中有15名（75%）经历了细胞减少事件，而在第5个周期或以后的17名患者中，有2名 （12%）经历过细胞减少事件。给予CSF治疗中性粒细胞减少症的7名患者中，有5名没有复发。分别有18名（90%）、14名（70%）和8名（40%）患者出现与治疗相关的剂量中断、减少和停止任何研究药物；没有患者因TEAE而停用所有研究药物。 CHRYSALIS-2另一个队列结果显示，RYBREVANT/lazertinib治疗奥希替尼耐药后的患者ORR为36%，mDoR为9.6个月。2023年6月4日，强生在ASCO2023 年会上公布了biomarker分析结果，在MET过表达患者中ORR为61%，mPFS为12.2个月，而MET低表达患者ORR为14%，mPFS为4.2个月。 WCLC2022年会上，强生公布了Rybrevant/Lazertinib一线治疗NSCLC数据。CHRYSALIS研究中入组了EGFRmNSCLC初治患者，包括EGFR外显子19缺失 （n=11）或L858R突变（n=9），其中50%具有TP53基因的共突变。所有患者中ORR达到100%，在中位随访时间为22.3个月时，14名患者（70%）未发生疾病进展并且仍然在接受治疗。中位缓解持续时间和中位无进展生存期尚未达到。截至2022年6月1日，中位随访和治疗持续时间为28个月，12名患者（60%；9名外显子19缺失，3名L858R突变）未发生疾病进展并继续接受治疗。 2023年6月4日，强生在ASCO2023年会上更新了Rybrevant/lazertinib联合疗法一线治疗EGFRmNSCLC患者的数据，经过33.6个月的随访，mDoR、mPFS或mOS仍未达到。预计一年、两年和三年的PFS率为85%、65%和51%，DOR最长达到35.7个月。该队列患者的安全性与之前的报告一致，没有发现新的安全信号。7名患者（35%）、8名患者（40%）和1名患者（5%）分别出现了与治疗相关的RYBREVANT®或Lazertinib的剂量中断、减少或停用。 ┃CHRYSALIS临床试验方案设计 强生当前正在临床III期试验MARIPOSA中评估Rybrevant/Lazertinib联合一线治疗EGFRmNSCLC的疗效，共招募1074名患者。 2023