创新药周报：杰克替尼上市申请获受理，JAK抑制剂再引关注

一、本周聚焦：杰克替尼NDA受理，JAK赛道再引关注 2022年10月16日，泽璟制药宣布盐酸杰克替尼片治疗中、高危骨髓纤维化的新药上市申请（NDA）获得受理。这是盐酸杰克替尼片首个递交新药上市申请的临床适应症，同时杰克替尼也是目前第一个申请新药上市的国产JAK抑制剂创新药。 近十年间JAK抑制剂数量呈爆发式增长，随着首个国内产品NDA受理，国内赛道竞跑正式打响。本周，我们对杰克替尼进行详尽介绍，并从作用机制、应用适应症及全球市场规模、研发阶段与关键安全性问题等方面对JAK靶点进行总结，最后对于国内研发进度领先的JAK抑制剂进行简要介绍。 杰克替尼：首个申报国内上市的JAK抑制剂。杰克替尼是泽璟制药自主研发的广谱激酶抑制剂。目前正在展开多个免疫炎症性疾病和纤维化疾病临床，中高危骨髓纤维化（III期）、芦可替尼不耐受的中高危骨髓纤维化（IIB期）两项注册临床试验已经成功，有望成为中、高危骨髓纤维化患者的优选药物之一。 JAK两代抑制剂更迭出新，百亿美元市场空间广阔：JAK属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，第二代JAK抑制剂可以选择性抑制，维持其它细胞因子功能不受影响，较一代产品安全性有所提高。JAK/STAT通路调节与多种疾病发展相关的多种细胞机制，全球已上市产品2021年市场规模已近90亿美元，未来市场广阔。 全球多款抑制剂上市，安全性普遍问题引关注：全球目前已有多款JAK抑制剂上市，类风湿关节炎、特应性皮炎等已有多个产品获批，治疗斑秃、系统性红斑狼疮临床陆续展开。尽管JAK抑制剂具有可观的临床价值，但屡屡出现的安全性问题仍是行业关注的重点。FDA对艾伯维Rinvoq、辉瑞Xeljanz和礼来Olumiant使用新安全警告和限制标签：要求仅用于不能耐受或对TNF抑制剂反应不佳患者。 国内多家企业布局JAK抑制剂，泽璟、恒瑞进度领先:国内诸多企业入局JAK抑制剂赛道，适应症主要围绕自免领域疾病展开。恒瑞医药SHR0302特应性皮炎、斑秃、溃疡性结肠炎二期结果获得多方面验证；诺诚健华ICP-332在银屑病等模型中显示出良好体内免疫抑制及抗炎效果。；迪哲医药戈利昔替尼是T细胞淋巴瘤领域全球唯一关键性注册临床阶段高选择性JAK1抑制剂。 二、医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为众生药业、诺诚健华-U、泽璟制药-U、荣昌生物、苑东生物。后5的为亿帆医药、复旦张江、亚虹医药-U、微芯生物、吉贝尔。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为科济药业-B、荣昌生物-B、翰森制药、亚盛医药-B、信达生物。后5的为和铂医药-B、和誉-B、乐普生物-B、云顶新耀-B、三叶草生物-B。 三、创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。在良好政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦：杰克替尼NDA受理，JAK赛道再引关注 2022年10月16日，泽璟制药宣布：公司收到国家药品监督管理局核准签发的《受理通知书》，公司递交的盐酸杰克替尼片治疗中、高危骨髓纤维化的新药上市申请（NDA）获得受理。这是盐酸杰克替尼片首个递交新药上市申请的临床适应症，同时杰克替尼也是目前第一个申请新药上市的国产JAK抑制剂类创新药，这标志着杰克替尼的商业化进程迈出了重要的一步。 6月13日，美国FDA宣布批准口服JAK抑制剂巴瑞替尼（Olumiant）上市，是FDA批准用于治疗斑秃的首款系统性疗法。时隔四个月，首个国产JAK抑制剂杰克替尼递交上市申请。自2011年全球首个JAK抑制剂磷酸芦可替尼上市，近十年间JAK抑制剂数量呈爆发式增长，随着首个国内产品NDA受理，国内赛道竞跑正式打响。 本周，我们对泽璟制药杰克替尼进行详尽介绍，并从作用机制、应用适应症及全球市场规模、研发阶段与关键安全性问题等方面对JAK靶点进行总结，最后对于国内研发进度领先的JAK抑制剂进行简要介绍。 1.1杰克替尼：首个申报国内上市的JAK抑制剂 杰克替尼(Jaktinib)是泽璟制药自主研发的广谱激酶抑制剂，抑制非受体酪氨酸Janus相关激酶JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2等，包含有片剂和乳膏两种剂型。 盐酸杰克替尼片目前正在开展多个免疫炎症性疾病和纤维化疾病的临床研究，其中中高危骨髓纤维化（III期）、芦可替尼不耐受的中高危骨髓纤维化（IIB期）两项注册临床试验已经成功，正在开展的临床试验包括芦可替尼复发/难治的骨髓纤维化（IIB期）、重症斑秃（III期）、中重度特应性皮炎（III期）、特发性肺纤维化（II期）、移植物抗宿主病（II期）及中重度斑块状银屑病（II期）等。杰克替尼片治疗活动性强直性脊柱炎的II期临床试验已于近期取得成功。杰克替尼治疗骨髓纤维化获得了美国FDA的孤儿药资格认定，目前在美国的I期临床试验正在进行中。盐酸杰克替尼片治疗重型新型冠状病毒肺炎的II期临床、治疗系统性红斑狼疮的临床试验已获得CDE批准。 图表1：泽璟制药杰克替尼管线布局情况 1）杰克替尼治疗中高危骨髓纤维化患者的有效性和安全性的III期临床结果： 试验设计：符合方案要求的105例受试者按2:1随机分配到盐酸杰克替尼片100mg Bid组或羟基脲片0.5g Bid组治疗。试验的主要疗效终点为24周时基于中心影像学评估的脾脏体积较基线缩小≥35%的患者比例。 实验结果：据盐酸杰克替尼片治疗中、高危骨髓纤维化的III期临床试验显示，克替尼组相对于羟基脲组，24周时脾脏体积较基线缩小≥35％的受试者比例（SVR35）显著升高，分别为72.3％和17.4％，组间差异具有统计学意义（p＜0.0001）；8种敏感性分析结果与主要分析结果一致。 2）杰克替尼片治疗重症斑秃II期临床研究结果： 本次研究共入组111例重症斑秃患者，入组人群为SALT评分≥50%的患者。符合入排标准的受试者随机分组后分别接受盐酸杰克替尼片50mg BID、150mg QD或200mg QD的治疗。试验的主要疗效终点为有效率，定义为24周SALT评分较基线降低达50%及以上（SALT50）的受试者比率。 结果显示，共82例受试者完成24周疗效评价，50mg BID、150mg QD和200mg QD三组的有效率分别为59.2%、63.3%和60.0%。三组总体有效率（包括未完成24周疗效评价的受试者）则分别为50.0%、48.7%和37.5%。各剂量组的耐受性和安全性良好。根据《中国斑秃临床诊疗指南2019》，SALT评分≥50%的重症斑秃患者不经治疗只有约8%可以恢复。 3）杰克替尼片治疗中、高危骨髓纤维化II期临床研究结果： 在此项开放、随机、多中心的Ⅱ期临床试验（ZGJAK002）中,全国21家中心招募了包括原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（Post-PV-MF）或原发性血小板增多症后骨髓纤维化（Post-ET-MF）的患者；且根据动态国际预后评分系统（DIPSS-Plus）为中危-2或高危的患者，或中危-1伴有症状性的脾或肝肿大的患者，需要治疗的患者按1:1随机分为两组，分别口服盐酸杰克替尼片100mg每日两次（BID）或200mg每日一次（QD），直至发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要终点为：治疗24周时，脾脏体积较基线时缩小≥35%的患者比例（SVR35）；关键次要终点包括：治疗24周时：（1）骨髓增生性肿瘤症状评估总评分（MPN-SAF-TSS）降低≥50%的患者比例；（2）红细胞输注和血红蛋白的改善；（3）安全性。有效性分析集为意向分析集（ITT）。 结果显示，盐酸杰克替尼片治疗24周，100mg BID组和200mg QD组SVR35的比例分别为51.9%（27/52）和30.8%（16/52），组间差异有统计学意义，100mg BID组显著优于200mg QD组。治疗24周后，合计87例患者出现不同程度的脾脏体积缩小。 两组合计的TSS评分降低≥50%的患者比例均超过一半，100mg BID组和200mg QD组的比例分别为57.7%（30/52）和53.8%（28/52），组间无统计学差异。两组平均TSS下降百分率分别为53.03%和35.87%。治疗24周后，合计84例患者的疾病相关症状得到改善。盐酸杰克替尼片可改善贫血，合计49例基线血红蛋白≤100g/L且输血非依赖的患者中，16例患者经杰克替尼治疗后血红蛋白升高至少20g/L。此外，输血依赖的患者数量也由基线时的5例降为3例。 在安全性方面，总体而言，盐酸杰克替尼片在中国中、高危骨髓纤维化患者中是安全和耐受的。所有受试者中，97.1%发生了不良事件（ADR），其中36.5%发生≥3级的ADR。12例受试者因ADR导致退出研究。治疗期间最常见的不良事件（TEAE）大多为1级或2级，其中，血液学不良事件有贫血（51.0%）、血小板减少症（41.3%）和中性粒细胞减少（21.2%），≥3级的血液学不良事件发生率低；最常见的非血液学TEAE为上呼吸道感染（27.9%）、血肌酐升高（26.9%）、谷丙转氨酶升高（22.1%）和胆红素升高（19.2%）。 4）杰克替尼片治疗活动性强直性脊柱炎的II期临床试验： ZGJAK008是一项将盐酸杰克替尼片用于活动性强直性脊柱炎患者的多中心、随机双盲、安慰剂平行对照II期临床试验，该试验在上海交通大学医学院附属仁济医院等19家医院开展。试验分为3个试验组，分别为盐酸杰克替尼片100 mg Bid组、75 mg Bid组和安慰剂对照组。共计107例受试者按1:1:1随机分配至3组。主要疗效终点为：治疗16周时，达强直性脊柱炎疗效评价标准（ASAS）20%改善（ASAS20）的百分率。 主要疗效终点指标：盐酸杰克替尼片100 mg Bid、75 mg Bid和安慰剂组达ASAS20比例分别为62.9%、59.4%和33.3%，两个治疗组相对于安慰剂组p值均小于0.05，组间差异具有统计学意义；针对主要疗效终点的多种敏感性分析结果与主要分析结果一致，结果稳健。 重要的次要疗效指标：达ASAS40比例的盐酸杰克替尼片100 mg Bid、75 mg Bid和安慰剂组分别为55.2%、48.1%和20.0%，两个治疗组相对于安慰剂组p值也均小于0.05。 杰克替尼表现出突出的疗效和安全性，有望成为中、高危骨髓纤维化患者的优选药物之一。已完成的临床前和临床研究表明、杰克替尼在治疗中高危骨髓纤维化中显示出确切的疗效、良好的安全性以及降低贫血副作用的潜力，有望成为中、高危骨髓纤维化患者的优选药物之一。 1.2JAK两代抑制剂更迭出新，百亿美元市场空间广