医药行业专题研究：AD领域单抗药进展不断，关注国内研发进展及大分子CDMO全球需求改善

医药行业专题研究 AD领域单抗药进展不断，关注国内研发 进展及大分子CDMO全球需求改善 01 证券研究报告*请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 2023年10月20日 *请务必阅读最后一页免责声明 摘要及投资建议 AD患者人群庞大，市场前景广阔。阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，轻度认知障碍（MCI）是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段，具有向AD痴呆转归的高可能性。WHO报告显示，目前全球约有5000万痴呆症患者，其中60%-80%为AD患者。2022年美国65岁以上的AD患者约有650万，并且预计到2060年将增长至1380万。中国流行病学调查显示，中国60岁以上人口中AD患者约为983万人，MCI患者约为3877万人。 AD领域新药研发难度极大，近期AD领域单抗药物研发进展不断。自2003年以来美国仅有Aduhelm一款AD新药获批，且疗效具有争议，商业化未获成功。近期AD领域单抗药物研发进展不断，极大提振了AD领域创新药研发信心和预期。2022年9月，卫材/渤健公布了其Aβ单抗仑卡奈单抗治疗阿尔兹海默病的III期临床ClarityAD的试验结果，基于这一结果，2023年7月6日，FDA批准了仑卡奈单抗在美国完全获批，仑卡奈单抗成为了20年来首款获得FDA完全批准的AD新疗法。目前仑卡奈单抗已向中国药监局提交了上市申请，并落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区。2023年7月17日，礼来在阿尔茨海默病协会国际会议上发布了Aβ单抗Donanemab的III期临床试验TRAILBLAZER-ALZ2完整结果，基于这一结果，礼来已于2023年Q2向FDA提交了上市申请。目前Donanemab在中国处于III期临床阶段。 关注国内AD新药研发进展，国产创新药阶梯式布局。目前，在国内已经进入临床阶段的针对AD的新药共有34款；处于III期及以后的产品以进口产品为主，并聚焦在Aβ靶点，包括渤健/卫材的仑卡奈单抗，礼来的Donanemab和Remternetug，渤健的Aducanumab，罗氏的克瑞珠单抗和甘特珠单抗；此外还有BACE1靶点的两款药物，礼来/阿斯利康的Lanabecestat和卫材的Elenbecestat。国产新药中：绿谷制药的甘露特纳已获批上市；长春华洋/通化金马的八氢氨吖啶已处于III期临床；处于II期临床的有康缘药业、先声药业、海正药业等公司的产品；处于I期临床的有先声药业、东阳光、恒瑞医药、新华制药等公司的产品；批准临床的有信立泰、石药集团百克生物等公司的产品。 AD研发进展有望进一步催化需求，全球生物大分子CDMO供需格局预期持续向好。AD人群庞大，且单人用药量较大，市场需求量大，有望进一步催化全球生物大分子CDMO行业需求。我们认为随着AD领域单抗类药物的积极进展，有望改善现有生物大分子CDMO的供需格局。 投资建议： 关注AD领域药物研发进展，关注恒瑞医药、先声药业、新华制药、康缘药业、东阳光、通化金马等；AD筛查与诊断方向关注造影剂、AD检测试剂盒等方向，东诚药业（18FMNI-958）、诺唯赞、热景生物等。 风险提示： 产品研发不及预期风险，市场竞争加剧风险，产品产能不及预期风险，监管政策变化风险等，仿制药风险，集采风险。 目录 01 阿尔兹海默症患者人群庞大 02 CONTENTS AD领域新药突破不断 03 AD领域在研药物梳理 04 CDMO下一风口将至 05 风险提示 01. 阿尔兹海默症患者人群庞大 证券研究报告 3*请务必阅读最后一页免责声明 1.1 AD及AD引起的MCI 阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是最常见的痴呆类型，其起病隐匿、早期诊断困难，导致认知障碍、精神行为问题和社会及生活功能丧失。 AD的发展过程主要分为三个阶段：临床前AD（preclinicalAD）、AD源性轻度认知障碍（mildcognitiveimpairmentduetoAD,MCIduetoAD）和AD源性痴呆（dementiaduetoAD），AD源性痴呆又进一步分为轻度、中度、重度三个阶段。 轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment，MCI）是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段，具有向AD痴呆转归的高可能性。MCI的病因分为前驱期AD所致MCI、脑血管病所致MCI（mildcognitiveimpairmentduetocerebralvasculardisease，MCI-CVD）、血管危险因素所致MCI（mildcognitiveimpairmentduetovascularriskfactors，MCI-VRF）和其他原因所致MCI。 图表1：AD疾病发展过程 资料来源：2023Alzheimer'sdiseasefactsandfigures，民生证券研究院 1.2 AD患者人群庞大 资料来源：中国阿尔兹海默病报告2021，民生证券研究院 WHO报告显示，目前全球约有5000万痴呆症患者，其中60%-70%为AD患者。 美国2022Alzheimer’sDiseaseFactsandFigures报告显示，2022年美国65岁以上的AD患者约有650万，并且预计到2060年将增长至1380万。 根据2021年《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识》，中国流行病学调查显示，中国60岁以上人口中痴呆患者约1507万，其中AD约983万人，MCI约3877万人。 1990年至2019年我国AD及其他痴呆的死因顺位变化：2019年,导致我国人群死亡的前5位疾病分别为脑血管疾病、缺血性心脏病、慢性阻塞性肺疾病、肺癌和AD。过去30年间,我国因AD导致死亡的顺位从1990年的第10位上升至2019年的第5位。 图表2：1990年至2019年我国主要疾病死因顺位变化 1.3 AD及MCI国外诊疗指南 抗AD一线治疗药物：EFNS及APA指南均一致推荐FDA批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI，如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏)及谷氨酸N-甲基-口天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(美金刚)为AD的一线治疗药物，无论是从其病理机制还是临床大量的研究均验证了其疗效的有效性和安全性。AChEIs治疗轻度、中度AD患者的认知和非认知症状有效(LevelA)，也有研究支持AChEIs用于重度AD患者的治疗。美金刚治疗中、重度AD患者认知和非认知症状有效(LevelA)，非认知症状(激越、妄想)的治疗效果优于其他症状(LevelB)，指南指出美金刚也可用于轻度AD患者的治疗。 联合用药获益更大：2008年ACP和AAFP的指南明确指出，虽然目前的治疗药物能有效控制病情的进展，但很难让患者及家属感觉到症状的显著改善。EFNS及APA指南指出，联合AChEI和美金刚治疗比单独应用AChEI更有效，两者联合有相互增效的作用。有研究结果显示，2种AChEIs适当剂量的联合应用也较单独使用1种AChEI疗效更好。 坚持随访并对疗效进行评估：EFNS指南建议，应至少每3～6个月随访1次，对治疗进行评估，如使用简易智能状态检查表(MMSE)，以根据评估结果调整药物的剂量及治疗方案，确保疗效的有效性。 1.4 AD及MCI中国诊疗指南 在中国，根据阿尔茨海默病的诊疗规范（2020年版），针对AD的治疗主要包括改善认知的药物和针对精神行为症状的药物治疗及非药物干预。改善认知药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀、美金刚。 2019年11月2日，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病。 目前针对AD源性MCI的治疗方式包括非药物治疗和药物治疗。药物治疗方面，目前尚无用于AD源性MCI治疗的药物获批。临床中尝试使用AD治疗 药物及以Aβ抗体为主的免疫治疗、分泌酶抑制剂等方法干预AD源性MCI。 阿尔兹海默病的诊疗规范（2020年版） 改善认知的药物 针对精神行为症状的药物治疗 针对精神行为症状的非药物干预 胆碱酯酶抑制剂①多奈哌齐：通过竞争性和非竞争性抑制乙酰胆碱酯酶，从而提高神经 抗精神病药主要用于控制严重的幻觉、妄想和兴奋冲动症状。抗 针对精神行为症状的非药物干预强调以人为本。采用非药物干预措施可促进和改善功能，促进社会活动和体力活动，增加智能刺激，减少认知问题、处理行为问题，解决家庭冲突和改善社会支持。面向患者的非药物干预方法有环境治疗、感官刺激治疗、行为干预、音乐治疗、舒缓治疗、香氛治疗、认可疗法、认知刺激治疗等多种形式。面向照料者的支持性干预同等重要。制定和实施非药物干预技术时尤其应注意个体化特点。 元突触间隙的乙酰胆碱浓度。可每日单次给药。常见的副作用包括腹泻、恶心、睡眠障 精神病药使用应遵循“小剂量起始，根据治疗反应以及不良反应缓 碍，较严重的副作用为心动过缓。多奈哌齐的推荐起始剂量是5mg/d，对药物较敏感者， 慢增量，症状控制后缓慢减量至停药”的原则使用。常用的药物包 初始剂量可为2.5mg/d，1周后增加至5mg/d，1个月后剂量可增加至10mg/d。如果能 括利培酮、奥氮平、喹硫平等。利培酮起始剂量0.25～0.50 耐受，尽可能用10mg/d的剂量，使用期间应定期复查心电图。②卡巴拉汀：属氨基甲酸 mg/d，最大剂量2mg/d，分1～2次给药；奥氮平1.25～2.50 类，能同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。日剂量大于6mg时，其临床疗效较为肯 mg/d，最大剂量10mg/d，分1～2次给药；喹硫平12.5mg/d， 定，但高剂量治疗时，不良反应也相应增多。目前卡巴拉汀的透皮贴剂已经上市，使该 最大剂量200mg/d，分1～3次给药。对于高龄（通常为85岁 药物使用更加方便。 以上）老人，可选择推荐剂量的1/2作为起始剂量。 谷氨酸受体拮抗剂美金刚作用于大脑中的谷氨酸-谷胺酰胺系统，为具有中等亲和力的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂。用法为初始剂量5mg，第2周加量至10mg、第3周加量至15mg、第4周加量至20mg，每日1次，口服。对肾功能有损害的患者，美金刚剂量应酌减。 抗抑郁药主要用于治疗抑郁、轻度激越和焦虑。常用的药物如曲唑酮（25～100mg）、舍曲林（25～100mg）、西酞普兰（10～20mg，要注意QTc间期）、米氮平（7.5～30mg）等。 对中度或中重度的阿尔茨海默病患者，使用1种胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合治疗可以获得更好的认知、日常生活能力和社会功能，改善精神行为症状。2019年11月2日，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病。 心境稳定剂可缓解冲动和激越行为等症状。常用药物如丙戊酸钠（250～1000mg）。 图表3：AD推荐药物治疗 资料来源：阿尔茨海默病的诊疗规范（2020年版），民生证券研究院 1.5 AD药物中国市场竞争格局 国内已上市用于痴呆症的药物包括加兰他敏、甘露特纳、多奈哌齐、利斯的明（卡巴拉汀）、石杉碱甲、美金刚、及脑蛋白水解物等。 其中，多奈哌齐和美金刚的市场份额随着产品集采而下降，但仍然保持一定用量，加兰他敏和甘露特纳在近几年市场份额上升较快。 20% 14% 17% 11% 12% 7% 9% 25% 图表4：AD治疗药物国内样本医院销售额市场份额 2018 资料来源：PDB，民生证券研究院 2019 2020 2021 2022 2023H1 加兰他敏甘露特钠多奈哌齐石杉碱甲美金刚卡巴拉汀 3% 1% 23% 1%13% 3% 15% 26% 24% 2%16% 2%12% 5% 44% 11% 31% 20% 45% 42% 5% 10% 10% 13% 22% 18% 9% 16% 11% 9% 8% 4% 5% 4% 脑蛋白水解物 脑蛋白水解物复方 02. AD领域新药突破不断 证券研究报告 9*请务必阅读最后一页免责声明 Leca