创新药周报：后来有望居上，常见生物药靶点小分子研发进展

www.hczq.com 证券研究报告 创新药周报20230312： 后来有望居上，常见生物药靶点小分子研发进展 @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 小分子药物需要通过设计筛选特定结构发挥作用，研发难度大。随着抗体的发现和蛋白质工程的发展，针对明确的胞外分泌蛋白或膜上受体靶点，生物制剂特别是抗体类药物在研发速度上具备显著优势，已经产生了多款重磅药物。 然而相比生物制剂，小分子药物也具备独特的优势，其分子量小，渗透力强，更易通过口服方式递送。特别是在慢性疾病领域，患者对于药物安全性、使用便利程度和用药舒适性要求更高。传统的生物制剂多采用静脉或皮下注射方式递送，长期用药负担重，口服类的小分子药物有望凭借便利性优势与生物制剂竞争市场份额。 随着小分子设计工具增加，分子库数量扩充，以及筛选技术提升，针对此前生物制剂占据优势的靶点也逐渐出现了小分子竞争者。近期，在自身免疫疾病和代谢疾病领域，多款小分子候选药物取得了积极的临床数据。 技术成熟度 可作用范围 小分子 单抗 小核酸药物 基因治疗 调控对象 蛋白质 蛋白质 RNA DNA 长效性 低，小时 低，周 中，一个月到半年 长，“用药一次，终生治愈” 递送 口服 静脉注射，皮下注射 静脉或皮下注射可达肝脏局部注射可达眼球、神经系统 静脉注射可达特定器官局部注射可达眼球、神经系统 2023年3月7日，ProtagonistTherapeutics宣布其IL-23R口服多肽抑制剂JNJ-2113治疗银屑病的IIb临床获得积极数据，研究达到主要终点，在所有5个治疗组中相对于安慰剂PASI-75在治疗第16周都获得明显改善。 ProtagonistTherapeutics是一家致力于多肽药物研究的公司，2017年5月，强生子公司杨森与ProtagonistTherapeutics签订独家许可合 作协议，共同开发口服IL-23R拮抗剂，并于2021年12月选定JNJ-2113进行后续开发，未来有望获得8.55亿美元里程碑及销售分成。 目前已有多种不同靶点的药物获批治疗银屑病，其中IL-17/23抑制剂效果最为显著，然而当前只有注射类生物制剂获批。JNJ-2113是首款口服的IL-23R多肽抑制剂，针对IL-23R的抑制效果强，靶点亲和力接近IL-23单抗，有望填补银屑病领域高效口服药物的空白。 ┃银屑病领域治疗药物现状 临床IIb试验FRONTIER1旨在评估JNJ-2113在中重度斑块型银屑病患者中的疗效和安全性。这是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究，评估了口服JNJ-2113的三种每日一次和两种每日两次剂量。研究的主要终点是16周时达到PASI-75的患者比例。此外，JNJ-2113目前正在开展多个临床试验，其中FRONTIER2是JNJ-2113在中重度斑块型银屑病患者中的长期扩展研究；SUMMITIIa期试验在患有中重度斑块状银屑病的成年人中探索JNJ-2113缓释片的疗效；JNJ-2113即时释放制剂的I期试验目前正在中国入组健康受试者。 在FRONTIER1中，来自255名患者的研究数据显示，JNJ-2113达到了研究的主要疗效终点，第16周时与安慰剂相比，所有五个JNJ-2113治疗组中达到PASI-75的患者比例显著增加。治疗耐受性良好，各治疗组与安慰剂组的不良事件发生率无显著差异。 ┃JNJ-2113正在开展的临床研究 2022年10月11日，DICETherapeutics公司宣布其在研药物口服IL-17小分子抑制剂DC-806治疗银屑病的I期临床数据积极，并计划在2023年上半年进入IIb期临床试验。 DICETherapeutics专注于研发能够替代免疫疾病领域生物制剂的口服小分子药物，以提升患者用药的便利性。其研发管线包括靶向IL- 17、α4β7以及PD-L1等靶点的小分子药物，这些靶点常见的药物大多为注射类的生物制剂。 DICETherapeutics进度最快候选分子DC-806能够达到与IL-17单抗药物类似的针对IL-17的抑制活性，有望用于多种自免疾病的治疗。 ┃DC-806作用机制┃DC-806临床前试验中达到IL-17单抗类似的生物活性 该临床I期研究是一项随机双盲、安慰剂对照的首个人体研究，主要评估DC-806的安全性和药代动力学，并在银屑病患者中评估初步疗效，进行早期临床概念验证。试验分为三个部分，在健康志愿者中开展的1a期（单次递增剂量，n=40）和1b期（多次递增剂量，n=32），以及在银屑病患者中开展的的1c期（概念验证，n=32）。 临床Ic期研究中DC-806高剂量组（800mgBID）、低剂量组（200mgBID）和安慰剂组分别招募了8名、13名和11名银屑病患者，结果 显示，治疗4周后高剂量组银屑病面积和严重程度指数（PASI）减少43.7％，而安慰剂组则减少13.3％。 安全性方面，DC-806在所有剂量水平下都展现出良好的耐受性和安全性，没有发生严重的不良事件或剂量限制性不良事件，也没有出现治疗相关的停药，所有治疗中出现的不良事件均为轻中度。 ┃DC-806临床Ic期试验疗效数据┃DC-806与其他银屑病口服药物疗效对比（非头对头） 3月6日，默沙东宣布，MK-0616在IIb期研究中显著降低了高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），达到临床终点，有望成为全球首款口服PCSK9抑制剂。 MK-0616是一种大环肽，能够抑制PCSK9，从而提升血液中LDL-C的清除。高水平的LDL-C与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事 件高风险密切相关，会导致心脏病发作和中风风险提升。 目前已有两款PCSK9单抗和一款siRNA药物获批上市，其中单抗类药物需要每两周皮下注射一次，siRNA药物每半年皮下注射一次。 MK-0616有望填补该靶点口服药物空白。 ┃MK-0616分子设计┃已获批降脂类药物对比 药品名 公司 LDL-C 降低幅度 给药方式 储存方式 年用药费用 （美元） 2022年销售额 （亿美元） 他汀类药物 - 30%-50% 每日一片，口服 室温 Repatha(Evolocumab) 安进 47%-63% 皮下注射，两周一次，每次140mg 2-8℃ ~5718 12.96 Praluent(Alirocumab) 再生元赛诺菲 47%-58% 皮下注射，两周一次，每次75mg 2-8℃ ~5748 5.3 Leqvio(Inclisiran) 诺华 40%-51% 皮下注射，第0、3个月各注射一次，之后每6个月一次 20-25℃ 第一年9750，后续每年6500 1.12 MK-0616-008是一项随机、双盲、安慰剂对照的IIb期试验，评估MK-0616在具有广泛动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的高胆固醇血症成年患者中的有效性与安全性。该研究共招募了381例患者，主要疗效终点是第8周时LDL-C较基线的变化。 结果显示，与安慰剂相比，所有剂量的MK-0616在第8周时都能显著降低患者的LDL-C。相比安慰剂组，6mg/12mg/18mg/30mg四个剂量组的LDL-C水平较基线分别下降41.2%，55.7%，59.1%和60.9%，所有剂量组均达到P<0.001。此外，所有次要终点也均有所改善，患者的载脂蛋白B水平降低了32.8%至51.8%，非高密度脂蛋白C（非HDL-C）水平降低了35.9%至55.8%（30mg）。有80.5%至90.8%的患者达到了预先设定的LDL-C控制目标，而安慰剂组则为9.3%。 MK-0616的耐受性良好，在第16周时，各治疗组的停药率或不良反应类似，没有出现与MK-0616治疗有关的严重不良反应。 ┃MK-0616降低LDL-C效果┃MK-0616降低ApoB及非HDL-C效果 2022年9月22日，辉瑞公布了其研发的两款小分子GLP-1受体激动剂danuglipron和PF-07081532的最新临床试验数据。相比大分子GLP-1类似物，小分子GLP-1R激动剂服用方式更简便。其中PF-07081532是在danuglipron基础上进行优化，具有更长的半衰期，能够每日一次口服用药。 ┃两款口服GLP-1R小分子激动剂临床I期试验数据 本次公布的数据来自PF-07081532在2型糖尿病和肥胖症患者中进行的临床1b期试验，共招募6个队列，其中2型糖尿病患者不同剂量组（10-180mg）5个队列，最高剂量组（180mg）还招募了肥胖症患者。 试验结果显示，接受每日一次PF-07081532治疗6周后，2型糖尿病患者的空腹血糖水平显著下降，接近正常水平的阈值。此外，在2型糖尿病和肥胖症患者中， PF-07081532以剂量依赖的方式降低患者的体重，其中最高剂量组中2型糖尿病和肥胖患者在接受治疗4-6周后体重平均比基线降低约5.1kg和4.97kg。 ┃PF-07081532临床Ib期试验结果 本次公布的试验结果还包括danuglipron在2型糖尿病患者中开展的临床2b期试验最新数据。在接受治疗16周之后，所有剂量组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平相比安慰剂组均显著降低。最高两个剂量组（80mgBID和120mgBID）中患者的HbA1c水平相比基线降低0.96%和1.18%，而安慰剂组则降低0.02%。此外，最高两个剂量组患者的体重在16周后相比安慰剂组显著降低，最高剂量组平均体重降低约4.6kg。 安全性方面，两款药物与已有GLP-1受体激动剂相似，主要不良事件为轻度，最常见的不良事件为胃肠道反应，包括恶心、腹泻和呕吐。 辉瑞计划开展临床IIb期试验以进一步评估两款口服GLP-1受体激动剂的疗效和安全性，并且最终选择一款推进临床III期试验。 ┃Danuglipron临床II期试验结果 三款国产GLP-1RA口服小分子已启动临床试验 2022年10月10日，先为达生物宣布在美国启动XW014一期临床试验、并于9月28日完成首例受试者给药。XW014是一种小分子GLP-1受体激动剂，有望做到每日口服一次。与GLP-1类似物相比，这种小分子激动剂更容易生产并用于口服给药。该项在美国进行的双盲、随机、安慰剂对照、单/多剂量递增的一期临床研究受试者包括健康志愿者和2型糖尿病患者。该试验多剂量递增（MAD）受试组中将入组体重指数（BMI）偏高的健康受试者和2型糖尿病患者，接受研究药物治疗6周。该研究旨在评估XW014的安全性、耐受性、食物影响、药代动力学、药效动力学，及早期疗效的探索。 2022年8月17日，信立泰宣布自主研发的创新药SAL0112片（体重管理适应症）获得国家药品监督管理局批准，同意开展I期临床试验。SAL0112片为胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的口服小分子偏向激动剂，2型糖尿病（T2DM）适应症于8月5日获得I期临床许可。 2022年4月12日，齐鲁锐格宣布其研发的GLP-1RA口服小分子药物RGT-075在美国完成临床II期试验首例患者给药，用于治疗2型糖尿病。这项临床II期试验以随机、多盲、多中心、安慰剂对照试验的形式进行，探索RGT-075在二甲双胍治疗后血糖控制较差的2型糖尿病患者中的疗效和安全性，预计招募420名患者，主要终点为治疗16周ITT人群相比基线的HbA1c水平变化。 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 本周创新药企涨跌幅 证券研究报告 涨幅前5分别为： 迈博药业-B（+6.52%）海创药业-U（+6.42%）和誉-B（+3.8