医药健康行业研究：AD领域单抗药进展不断，大分子CDMO全球需求持续向好

投资逻辑 AD患者人群庞大，市场前景广阔。阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，轻度认知障碍（MCI）是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段，具有向AD痴呆转归的高可能性。WHO报告显示，目前全球约有5000万痴呆症患者，其中60%-80%为AD患者。2022年美国65岁以上的AD患者约有650万，并且预计到2060年将增长至1380万。中国流行病学调查显示，中国60岁以上人口中AD患者约为983万人，MCI患者约为3877万人。 AD新药研发难度大，近期全球研发进展提振信心。AD现有改善认知类的药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀、美金刚等小分子药物，以及国内批准的甘露特钠。AD领域新药研发难度极大，自2003年以来美国仅有Aduhelm一款AD新药获批，且疗效具有争议，商业化未获成功。近期AD领域单抗药物研发进展不断，极大提振了AD领域创新药研发信心和预期。 Biogen/卫材仑卡奈单抗临床III期成功，有望2023年获批。仑卡奈单抗（Lecanemab）是治疗脑内确认存在淀粉样蛋白病理的AD所致轻度认知障碍和轻度AD的抗淀粉样蛋白(Aβ)原纤维抗体。2022年11月30日，卫材和Biogen 公布了Lecanemab大型全球III期验证性ClarityAD临床研究的结果。仑卡奈单抗组和安慰剂组治疗18个月后，主要终点CDR-SB较基线的平均变化分别为1.21和1.66分。仑卡奈单抗较安慰剂显著降低体认知与功能量表评分0.45 分，降幅达27%。从治疗6个月开始的所有时间点，治疗组较安慰剂组的绝对差每3个月增加1次，治疗组的CDR-SB 较基线有高度统计学显著差异。相比安慰剂组，治疗组所有关键次要终点也显示出高度统计学显著差异。2022年12 月22日，仑卡奈单抗在中国的上市申请获得药监局受理。 礼来DonanemabIII期达主要终点，头对头优于Aduhelm。2022年11月30日，礼来公布其药物Donanemab达III期试验达6个月所有主要终点和次要终点，为早期症状性阿尔茨海默病患者提供了首个与Aduhelm头对头比较数据。该试验主要终点为大脑淀粉样斑块清除，Donanemab组6个月时达标比例为37.9%，而Aduhelm组仅1.6%。关键的次要终点中，Donanemab组在6个月时脑部淀粉样蛋白水平与基线相比降低了65.2%，Aduhelm组为17.0%。 AD研发进展有望进一步催化需求，全球生物大分子CDMO供需格局预期持续向好。AD人群庞大，且单人用药量较大，市场需求量大，有望进一步催化全球生物大分子CDMO行业需求。根据我们测算，100万患者的Lecanemab或Donanemab的每年所需产能超过全球龙头CDMO企业，如SamsungBiologics、Lonza每年的生物大分子产能。因此，我们认为随着AD领域单抗类药物的积极进展，有望改善现有生物大分子CDMO的供需格局。 投资建议 建议关注全球及国内AD领域研发进展，关注相关药企及上游产业链投资机遇。建议关注：药明生物，恒瑞医药，先声药业等。 风险提示 新冠疫情发展变化风险，创新药研发风险，产品产能不及预期风险，行业政策监管风险，订单及销售不及预期风险，医保谈判不及预期风险，国内和海外市场竞争加剧风险，汇率波动风险等。 内容目录 阿尔兹海默症患者人群庞大，现有药物以小分子药物为主4 AD及AD引起的MCI4 AD患者人群庞大4 AD及MCI国外诊疗指南5 AD及MCI中国诊疗指南6 AD领域新药研发难度极大，近期单抗类药物突破不断8 Biogen/卫材阿兹海默症新药LecanemabIII期成功8 Aduhelm头对头，礼来donanemabIII期达主要终点12 AD领域在研药物管线梳理12 AD新药研发进展有望进一步催化需求，CDMO下一风口将至15 Lecanemab和Donanemab用法用量测算15 AD单抗类药物所需CDMO产能测算15 投资逻辑19 投资建议19 风险提示19 图表目录 图表1：AD疾病发展过程4 图表2：1990年至2019年我国主要疾病死因顺位变化5 图表3：中国AD患者推荐治疗方式7 图表4：图表4：国内已上市的临床常用的AD治疗药物8 图表5：2016-2021年AD治疗药物国内样本医院销售额（元）8 图表6：Lecanemab作用于Aβ聚集物9 图表7：ClarityAD临床研究方案9 图表8：主要终点CDR-SB变化值（18个月）10 图表9：lecanemab正在进行的临床试验11 图表10：Donanemab靶向Aβ的特定形式12 图表11：2022年AD在研药物管线13 图表12：图表12：针对AD的III期药物分布14 图表13：国内AD临床试验14 图表14：抗体药物制备过程15 图表15：海外重点CDMO公司生物大分子产能梳理17 图表16：药明生物产能梳理18 阿尔兹海默症患者人群庞大，现有药物以小分子药物为主 AD及AD引起的MCI 阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是最常见的痴呆类型，其起病隐匿、早期诊断困难，导致认知障碍、精神行为问题和社会及生活功能丧失。 AD的发展过程主要分为三个阶段：临床前AD（preclinicalAD）、AD源性轻度认知障碍（mildcognitiveimpairmentduetoAD,MCIduetoAD）和AD源性痴呆（dementiaduetoAD），AD源性痴呆又进一步分为轻度、中度、重度三个阶段。 图表1：AD疾病发展过程 来源：Pubmed，国金证券研究所 轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment，MCI）是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段，具有向AD痴呆转归的高可能性。MCI的病因分为前驱期AD所致MCI、脑血管病所致MCI（mildcognitiveimpairmentduetocerebralvasculardisease，MCI-CVD）、血管危险因素所致MCI（mildcognitiveimpairmentduetovascularriskfactors，MCI-VRF）和其他原因所致MCI。 AD患者人群庞大 1990年至2019年我国AD及其他痴呆的死因顺位变化:2019年,导致我国人群死亡的前5位疾病分别为脑血管疾病、缺血性心脏病、慢性阻塞性肺疾病、肺癌和AD。过去30 年间,我国因AD导致死亡的顺位从1990年的第10位上升至2019年的第5位，但AD的标化死亡率下降了0.39%。 图表2：1990年至2019年我国主要疾病死因顺位变化 来源：中国阿尔兹海默病报告2021，国金证券研究所 WHO报告显示，目前全球约有5000万痴呆症患者，其中60%-80%为AD患者。美国2022Alzheimer’sDiseaseFactsandFigures报告显示，2022年美国65岁以上的AD患者约有650万，并且预计到2060年将增长至1380万。中国流行病学调查显示，中国60岁以上人口中AD的患病率约为3.9%，由此计算的AD患者约为983万人；中国60岁以上人口中MCI的患病率约为15.5%，由此计算MCI患者约为3877万人，AD所致MCI占比为29.5%。 根据ADI估计，全球75%的认知症患者没有得到诊断；在一些中低收入国家，这一比例可能高达90%，在这些国家，对认知症的刻板印象和缺乏认识仍然是诊断的主要障碍。全世界有5,500多万人患有认知症。随着每天的增长，这一数字变得更加惊人，预计到 2030年将达到7,800万。世界卫生组织（WHO）《认知症公共卫生应对全球行动计划》的目标是，到2025年，至少有50%的国家诊断出50%的认知症患者。阿尔茨海默病是老年性痴呆主要的组成部分，统计显示，我国阿尔茨海默病患者超过1,000万，居全球之首，预 计到2050年将突破4,000万。 AD及MCI国外诊疗指南 抗AD一线治疗药物EFNS及APA指南均一致推荐FDA批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂 (AChEI，如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏)及谷氨酸N-甲基-口天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(美金刚)为AD的一线治疗药物，无论是从其病理机制还是临床大量的研究均验证了其疗效的有效性和安全性。AChEIs治疗轻度、中度AD患者的认知和非认知症状有效(LevelA)，也有研究支持AChEIs用于重度AD患者的治疗。美金刚治疗中、重度AD患者认知和非认知症状有效(LevelA)，非认知症状(激越、妄想)的治疗效果优于其他症状(LevelB)，指南指出美金刚也可用于轻度AD患者的治疗。 联合用药获益更大2008年ACP和AAFP的指南明确指出，虽然目前的治疗药物能有效控制病情的进展，但很难让患者及家属感觉到症状的显著改善。EFNS及APA指南指出，联合AChEI和美金刚治疗比单独应用AChEI更有效，两者联合有相互增效的作用。有研究结果显示，2种AChEIs适当剂量的联合应用也较单独使用1种AChEI疗效更好。 坚持随访并对疗效进行评估EFNS指南建议，应至少每3～6个月随访1次，对治疗进行评估，如使用简易智能状态检查表(MMSE)，以根据评估结果调整药物的剂量及治疗方案，确保疗效的有效性。 AD及MCI中国诊疗指南 在中国，根据阿尔茨海默病的诊疗规范（2020年版），针对AD的治疗主要包括改善认知的药物和针对精神行为症状的药物治疗及非药物干预。 1）改善认知药物 胆碱酯酶抑制剂：①多奈哌齐：通过竞争性和非竞争性抑制乙酰胆碱酯酶，从而提高神经元突触间隙的乙酰胆碱浓度。②卡巴拉汀：属氨基甲酸类，能同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。 谷氨酸受体拮抗剂：美金刚作用于大脑中的谷氨酸-谷胺酰胺系统，为具有中等亲和力的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂。 对中度或中重度的阿尔茨海默病患者，使用1种胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合治疗可以获得更好的认知、日常生活能力和社会功能，改善精神行为症状。 2019年11月2日，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病。 2）针对精神行为症状的药物治疗 抗精神病药：主要用于控制严重的幻觉、妄想和兴奋冲动症状。抗精神病药使用应遵循“小剂量起始，根据治疗反应以及不良反应缓慢增量，症状控制后缓慢减量至停药”的原则使用。常用的药物包括利培酮、奥氮平、喹硫平等。 抗抑郁药：主要用于治疗抑郁、轻度激越和焦虑。常用的药物如曲唑酮、舍曲林、西酞普兰、米氮平等。 心境稳定剂：可缓解冲动和激越行为等症状。常用药物如丙戊酸钠。3）针对精神行为症状的非药物干预 非药物干预方法有环境治疗、感官刺激治疗、行为干预、音乐治疗、舒缓治疗、香氛治疗、认可疗法、认知刺激治疗等多种形式。采用非药物干预措施可促进和改善功能，促进社会活动和体力活动，增加智能刺激，减少认知问题、处理行为问题，解决家庭冲突和改善社会支持。 图表3：中国AD患者推荐治疗方式 来源：阿尔茨海默病的诊疗规范（2020年版），国金证券研究所 根据2021年版阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识，目前针对AD源性MCI的治疗方式包括非药物治疗和药物治疗。 药物治疗方面，目前尚无用于AD源性MCI治疗的药物获批。临床中尝试使用AD治疗药物及以Aβ抗体为主的免疫治疗、分泌酶抑制剂等方法干预AD源性MCI。 多奈哌齐：针对胆碱酯酶抑制剂的研究结果表明，多奈哌齐治疗6个月显著改善AD源性MCI患者的步态并降低跌倒的发生率。对于前驱期AD（包括AD源性MCI）的患者，多奈哌齐10mg/d治疗1年降低患者海马萎缩率45%，也降低皮质厚度变化率和基底前脑萎缩的进展。在AD源性MCI的治疗中，在前2.5年左右具有延缓效果，但其之后的认知障碍进展速度加快。另一项RCT结果提示多奈哌齐在用药第1年有延缓AD源性MCI向AD进展的作用，但第3年其效果与安慰剂无差别。 利凡斯的明：在一项纳入1018例MCI患者、48个