IgA肾病行业报告：多项靶点临床试验进展积极，IgA肾病新药步入收获期

证券研究报告 多项靶点临床试验进展积极，IgA肾病新药步入收获期 ——IgA肾病行业报告 西部证券研发中心 2024年12月23日 分析师|李梦园S0800523010001邮箱地址limengyuan@research.xbmail.com.cn 分析师|谭雨露S0800524100004邮箱地址tanyulu@research.xbmail.com.cn 目录 ENTS 01 录 目 02 CONTENTS 03 IgA肾病疾病概述 IgA肾病市场规模 IgA肾病海外研发进展 04IgA肾病国内研发进展及相关标的 •IgA肾病是由于机体产生半乳糖缺陷的IgA1抗体（Gd-IgA1），导致IgA免疫复合物在肾小球沉积为特征的慢性肾小球肾炎，是世界范围内最常见的肾小球肾炎。 在中国人群中，IgA肾病约占原发性肾小球肾炎的30%以上。最常见的表现是持续性或复发性镜下血尿或无症状性镜下血尿伴随轻度的蛋白尿，腰部疼痛和低烧可能伴随急性发作。其他症状通常并不显著。 •IgA肾病中大量血尿通常开始于伴发热的黏膜（上呼吸道、窦道、肠内）疾病的1～2天后，除了血尿发生较早（与发热同时发生或在发热之后立即发生）之外，其 他表现与急性感染后肾小球肾炎相似。当这种情况伴有上呼吸道疾病表现时，有时被称为咽合性血尿。少于10%的患者可首先表现为急进性肾小球肾炎。 •大部分患者为青壮年，绝大多数患者在诊断后10~15年内会进展为终末期肾病(ESRD)，必需依靠长期透析或肾移植来维持生命，严重危害生命质量和社会生产力。 图：抗IgA免疫荧光染色显示颗粒状系膜IgA沉积图：肾小球系膜扩张伴节段性硬化（过碘酸-希夫氏染色） •IgA是乳汁、泪液、唾液中最多的抗体，也是呼吸道黏膜、胃肠黏膜、泌尿生 图：IgA肾病的发病机制 殖道黏膜最常见的抗体。IgA分为两个亚型IgA1和IgA2。IgA1主要存在于 血清中，IgA2主要以二聚体形式存在于黏膜分泌液中。 •IgA重链铰链区由一系列的氨基酸组成，其中丝氨酸和苏氨酸残基是o链糖基化，这意味着他们的氧上有一个糖分子，半乳糖居多，这些糖基化的IgA1被机体识别，当其数量过多时候被降解。在IgA病中，有一系列丝氨酸、苏氨酸残基异常糖基化，导致他们无法连接半乳糖。这些无半乳糖连接的IgA1分子无法被机体识别继降解，从而在体内蓄积，此外这些缺乏半乳糖的IgA1分子在免疫应答下，机体产生针对性的IgG抗体，这些IgG抗体与异常IgA1结合形成免疫复合物。 •这些免疫复合物通过血液循环，常常沉积在肾小球系膜处，免疫复合物沉积在系膜上激活旁路途径导致促炎因子释放同时促进巨噬细胞向肾迁移，以上所有反应都会导致肾小球的损伤。通常肾小球和系膜细胞能滤过血液，去除废物同时防止大分子蛋白和细胞包括红细胞进入尿液，因此当肾小球损伤时蛋白尿、尿血都是肾病综合征的症状。 •IgA1异常形成的确切原因尚不清楚但遗传因素起到了重要作用。 •IgA肾病的确诊需要通过肾穿刺活检来进行。为了确保IgA肾病的早期诊断和及时治疗，成年患者如果蛋白尿≥0.5克/天（或等效），且没有 肾活检禁忌的，都建议进行肾活检。一旦确诊为IgA肾病，应评估发生原因，对于原发性IgA肾病，应根据修订的牛津分类确定MEST-C评分。使用MEST-C评分和组织学数据（两年内的肾活检数据），可以计算成人和儿童在肾活检后的7年内eGFR下降50%或肾衰竭的风险。 图：IgA肾病患者诊断流程图：MEST-C评分表 注：mesangial[M]， endocapillaryhypercellularity[E]，segmentalsclerosis[S], interstitialfibrosis/tubularatrophy[T],crescents[C] •IgA肾病临床常用预后指标： 24小时尿总蛋白/尿肌酐比值（24h-UPCR）。24小时尿蛋白（24h-UPE）作为最重要的蛋白尿检测手段，由于收集时间长、尿液储存需添加防腐剂、部分尿液样 本丢失以及病人的依从性差等问题，严重影响结果的准确性。在临床实践中，尿总蛋白/尿肌酐比值（UPCR）已被广泛用作24小时尿蛋白的替代指标，二者之间具有良好的相关性。相较于24小时尿蛋白，UPCR采集简便，患者依从性高，并能有效反映总蛋白的严重程度。 [1.尿蛋白浓度（g/L）=尿蛋白肌酐比（g/g）x（尿肌酐umol/L÷8840）；2.尿蛋白浓度（mg/L）=尿蛋白肌酐比（mg/g）x（尿肌酐umol/L÷8840）；3.尿蛋白浓度（mg/L）=尿蛋白肌酐比（mg/mmol）x（尿肌酐umol/L÷1000）。24小时尿蛋白定量=尿蛋白浓度×尿量] 估算肾小球滤过率（eGFR）。单位时间内（每分钟）两侧肾生成的超滤液量，称为肾小球滤过率，是衡量肾功能的重要指标之一。通过检测血清肌酐值，结合年 龄、性别，运用计算公式估算肾小球滤过率。eGFR=142x(血肌酐/κ)^αx(0.9938)^年龄x[1.012(女性)][CKD-EPI(2021修订版)：κ，0.7（女性）或0.9（男性）；α：-0.241（女性）或-0.302（男性）] eGFR年化斜率。每年eGFR下降数值。 •目前除了蛋白尿和肾小球滤过率没有其他有效的血清或尿液生物标志物可以用于IgA肾病的预后判断。 图：eGFR估算的肾功能情况 •治疗方案包括，减少致病形式IgA（通常以半乳糖缺乏IgA1[Gd-IgA1]来衡量）/减少IgA免疫复合物的形成、减少免疫复合物介导的肾小球损伤和控制IgA肾病引起的肾单位丢失。 •减少致病形式IgA（通常以半乳糖缺乏IgA1[Gd-IgA1]来衡量）/减少IgA免疫复合物的形成，包括将布地奈德靶向释放于回肠末端的黏膜B细胞（包括派尔集合淋巴结），从而减少诱发IgA肾病的半乳糖缺陷的IgA1抗体（Gd-IgA1）产生。 •减少免疫复合物介导的肾小球损伤，包括：抗炎治疗方法。 •控制IgA肾病引起的肾单位丢失，包括：生活方式建议，饮食钠限制、戒烟、体重控制和适当运动等；控制血压至目标值≤120/70毫米汞柱； 使用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）或双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等措施，以上药物单独或联合使用，以减少肾小球的高滤过和蛋白尿对肾小球间质的影响；另外还需要进行全面的心血管风险评估，并在必要时启动适当的干预措施。 图：IgA肾病现有的治疗方案 •最新的《2024版KDIGOIgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南（公开审查草案）》相比于旧版指南做出了如下更新： •新版治疗目标是将IgA肾病患者的肾功能丧失速度降低到每年小于1ml/min/1.73㎡。蛋白尿被视为预测肾功能下降风险的重要生物标志物，将蛋白尿的理想控制目标设定为＜0.5g/d，优化目标为＜0.3g/d。旧版指南的治疗目标是蛋白尿＜1g/d。 •新版治疗流程有变化，对“IgA肾病特异性肾单位丢失”的两个驱动因素同时进行管理，不再强调3个月优化支持治疗观察期，而是首次提出了应同时针对IgA肾病中持续肾单位丢失的两个基本驱动因素进行管理。耐赋康（布地奈德肠溶胶囊）被纳入指南，作为IgA肾病的首个获批对因治疗药物，通过将布地奈德靶向释放于回肠末端的黏膜B细胞（包括派尔集合淋巴结），极大地减轻了不良反应。目前对于有进展风险的IgA肾病患者，建议进行为期9个月的耐赋康治疗，9个月后如果依旧控制不佳，可以重复9个月的治疗周期或者采取低剂量维持治疗。在耐赋康不可及的情况下，应该控制肾小球炎症，采用全身糖皮质激素联用抗生素（需评估毒性风险）治疗，治疗6至9个月。传统全身糖皮质激素治疗容易引起患者血糖升高、骨质疏松，机体的免疫功能抑制，诱发或加重感染。 •在支持治疗中，新版指南在旧版指南只推荐了RASi的基础上，新增了双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等治疗措施。在PROTECT试验中，司帕生坦作为内皮素受体和血管紧张素受体双拮抗剂比单独的血管紧张素受体拮抗剂在减少蛋白尿和减缓肾功能丧失方面更有效，特别是在血压控制良好的人群中，这表明可能存在比单独使用RASi更有效的方法来管理IgA肾病引起的肾单位丢失的后果。 图：《2024版KDIGOIgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南（公开审查草案）》更新内容 •IgA肾病在不同人群中的患病率差异大，在东亚人中最高，其次是白种人，在撒哈拉以南非洲中相对罕见。IgA肾病占整体肾脏活检比例，在日本占40%，在欧洲占25%，在美国占12%，但在中非不到5%。发病率估计为每2-10/10万。在北美和欧洲的男女比例是2-3:1，但在亚洲大约是1:1。 •根据《中国IgA肾病成人疾病负担》报告预估，我国IgA肾病成人患者约为459万人，其中已诊患者约为57万人。IgA肾病在肾活检患者中检出率为24.1%～41.0%。 •（加权均值为26.7%）大样本数据显示，IgA肾病患者确诊年龄主要分布在15-44岁，占比79.4%，大部分患者为青壮年。确诊患者以IgA肾病Ⅲ级、Ⅳ级为主，随着年龄增加Ⅳ级比例上升。 •绝大多数患者在诊断后10～15年内会进展为终末期肾病(ESRD），必需依靠长期透析或肾移植来维持生命，严重危害生命质量和社会生产力。 •IgA肾病分级参照WHO(1982)肾小球疾病组织学分型方案： •Ⅰ级：光镜大多肾小球正常，少数部位有轻度系膜增生伴（不伴）细胞增生。称轻微改变，无小管和间质损害。 •Ⅱ级：少于50%的肾小球有系膜增生，罕有硬化、粘连和小新月体，称为不严重的变化，无小管和间质损害。 •Ⅲ级：局灶节段乃至弥漫肾小球系膜增宽伴细胞增生。偶有粘连和小新月体。称局灶阶段性肾小球肾炎。偶有局灶间质水肿和轻度浸润。 •Ⅳ级：全部肾小球示明显的弥漫性系膜增生和硬化，伴不规则发布的、不同程度的细胞增生，经常可见到荒废的肾小球。少于50%的肾小球有粘连和新月体。称弥漫性系膜增生性肾小球肾炎。有明显的小管萎缩和间质炎症。 •Ⅴ级：与Ⅳ级相似，但更严重，节段和（或）球性硬化、玻璃样变、球囊粘连。50%以上的肾小球有新月体，称之为弥漫硬化性肾小球肾炎。小管和间质的损害较Ⅳ级更严重。 图：中国大样本数据IgA肾病患者年龄分布情况图：中国大样本数据IgA肾病各年龄层患者组织学分布 目录 ENTS 01 录 目 02 CONTENTS 03 IgA肾病疾病概述 IgA肾病市场规模 IgA肾病海外研发进展 04IgA肾病国内研发进展及相关标的 •根据Frost&Sullivan测算，全球IgA肾病治疗药物市场预计将从2020年的5.67亿美元增至2025年的11.96亿美元，CAGR达16.1%；中国的IgA肾病治疗药物市场预计将从2020年的0.37亿美元增至2025年的1.09亿美元，CAGR达24.6%。 •耐赋康、司帕生坦和盐酸伊普可泮作为IgA肾病治疗的新药，耐赋康2021年12月在美国上市，2022年7月在欧洲上市，2023年11月在中国大陆上市，司帕生坦2023年2月在美国上市，2024年4月在欧洲上市，盐酸伊普可泮2024年8月FDA加速审批，开启了IgA肾病治疗新篇章。 图：IgA肾病治疗药物市场 上市地区活性成分(中文)靶点剂型上市日期 表：IgA肾病新药的上市区域及上市时间（数据截至24.10.23日披露） 美国 盐酸伊普可泮 CFB 胶囊剂 2024-08 司帕生坦ETA/AT1R片剂2023-02-17 耐赋康 glucocorticoid 胶囊剂(肠溶) 2021-12-15 欧洲 司帕生坦 ETA/AT1R 片剂 2024-04-19 耐赋康 glucocorticoid 胶囊剂(缓释) 2022-07-15 中国 耐赋康 glucocorti