创新药周报：Sparsentan美国获批，关注IgA肾病领域进展

www.hczq.com 证券研究报告 创新药周报20230219： Sparsentan美国获批，关注IgA肾病领域进展 @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 原发性免疫球蛋白肾病（IgAnephropathy） 证券研究报告 原发性免疫球蛋白肾病（IgA肾病）是一种渐进式的肾脏自身免疫疾病，该疾病的发病机制尚不明确，但目前的生化检测显示患者体内异常糖基化的免疫球蛋白A1（IgA1）过度生成，并引起相应免疫通路的激活，积聚在肾脏中造成肾脏的损伤与功能丧失。 患者在疾病早期症状不明显，随着疾病进展可出现从血尿或蛋白尿到肾损伤引起的严重高血压，有超过50%的病患可能最终发展至肾脏疾病末期（ESRD）而需要进行透析或肾脏移植。 ┃IgA肾病患者的肾小球与健康人肾小球对比┃IgA肾病的病理生理学 IgA肾病的流行病学 证券研究报告 IgA肾病的确诊需要通过活检标本鉴定，不同地区中IgA肾病的发病率显着差异：其中美国的IgA肾病患病率占原发性肾小球肾炎的10-20%；一些欧洲国家占比较高，约为20-30%；亚洲国家最高，可达40-50%。 据统计，美国患病人数约为12-15万人，中国患病人数约为500万人，患者群体庞大。 IgA肾病的致病机制及治疗方案 目前IgA肾病的致病机制尚不明确，目前multi-hit假说最受认可。 •Hit1:半乳糖缺失的Gd-IgA产生并积聚 •Hit2:免疫系统识别Gd-IgA后产生自身免疫抗体 •Hit3:免疫识别后导致形成肾炎免疫复合物 •Hit4:肾炎免疫复合物沉积在肾脏中并激活肠系膜细胞，造成肾脏损伤 IgA肾病常用治疗包括支持性疗法，以及经获益-风险比评估后使用的全身性糖皮质激素、免疫抑制剂等。这些治疗方法副作用显著，包括全身性糖皮质激素治疗后导致的严重感染，心血管和代谢异常，骨质疏松和骨坏死等。该领域存在较大的未满足临床需求。 ┃IgA肾病致病机制 证券研究报告 IgA肾病药物研发进度 证券研究报告 IgA肾病的新药研发方向主要包括：1）改良型激素药物；2）靶向血管内皮素；3）靶向B细胞免疫通路；4）靶向补体及凝集素通路。 作用类型 药物名称 靶点 公司 全球进度 中国进度 激素类 Nefecon GR Calliditas&云顶新耀 批准上市 临床III期 甲泼尼龙 GR 辉瑞 临床III期 临床III期 血管内皮素通路 Sparsentan ETARAT1 Travere&CSLVifor 批准上市 无申报 Atrasentan ETAR Chinook&信瑞诺医药 临床III期 临床III期 氯沙坦钾 AT1 默沙东 临床III期 无申报 B细胞免疫 斯贝利单抗 APRIL Visterra 临床III期 临床I期 泰它西普 BLyS/APRIL 荣昌生物 临床III期 临床II期 阿塞西普 BAFF/BLySAPRIL VeraTherapeutics 临床II期 无申报 BION-1301 APRIL Chinook&信瑞诺医药 临床II期 申请临床 Tegoprubart CD40L EledonPharmaceuticals 临床II期 无申报 菲泽妥单抗 CD38 Morphosys&天境生物 临床II期 无申报 作用类型 药物名称 靶点 公司 全球进度 中国进度 补体通路 纳索利单抗 MASP2 Omeros 临床III期 临床I期 Iptacopan CFB 诺华制药 临床III期 临床III期 ACH-5228 CFD 阿斯利康 临床II期 无申报 BCX-9930 CFD BiocrystPharmaceuticals 临床II期 无申报 IONIS-FB-LRx CFB Ionis&Roche 临床II期 无申报 Ravulizumab C5 阿斯利康&Xencor 临床II期 无申报 Cemdisiran C5 AlnylamPharmaceuticals 临床II期 无申报 Pegcetacoplan C3 ApellisPharmaceuticals 临床II期 无申报 ARO-C3 C3 ArrowheadPharmaceuticals 临床I期 无申报 CM-338 MASP2 康诺亚生物 临床I期 临床I期 其他 DM199 KLK1 DiaMedica&复星医药 临床II期 临床II期 HR-19042 未披露 恒瑞医药 临床II期 临床II期 SHR-2010 未披露 恒瑞医药 临床I期 临床I期 ADR-001 未披露 Rohto&盐野义 临床I期 无申报 Sparsentan：首个获批的非免疫IgA肾病创新疗法 证券研究报告 2月17日，TravereTherapeutics与CSLVifor共同宣布，FDA已加速批准sparsentan用于治疗IgA肾病的上市许可申请，这是首个获批的IgA肾病非免疫抑制疗法。EMA已于2022年8月受理该药上市申请，将于2023H2公布审批结果。 Sparsentan是一种双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂(DEARA)，靶向阻断内皮素A受体和血管紧张素II亚型1受体通路，能够保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生，并减少蛋白尿产生。 ┃Sparsentan作用机制 Sparsentan：治疗患者蛋白尿水平降低达50% 证券研究报告 本次获批是基于TravereTherapeutics于2018年发起的PROTECT研究。这是一项全球多中心、随机、双盲、平行、阳性对照的临床III期试验，共招募了404名18岁及以上的IgA肾病和持续性蛋白尿患者，评估了400mgsparsentan与300mg厄贝沙坦的安全性和有效性，这也是目前最大型的IgA肾病干预性研究。 2021年8月，Travere宣布PROTECT研究达到了预先规定的中期主要疗效终点，并且具有统计学显著性。治疗36周后，接受sparsentan治疗的患者的蛋白尿平均减少了49.8%，而厄贝沙坦治疗患者的蛋白尿相比基线平均减少15.1%（p<0.0001）。安全性方面，sparsentan总体耐受性良好。该研究将于2023H2获得确证性终点分析的结果，有望支持完全获批。 ┃PROTECT研究方案设计┃PROTECT研究中期分析结果 Nefecon：首款获批的IgA肾病新型药物 证券研究报告 2022年7月15日，CalliditasTherapeutics宣布欧盟委员会（EC）有条件批准其产品Kinpeygo（Nefecon）上市，用于治疗患有原发性免疫球蛋白肾病（IgAN）的成人患者，适用患者的尿蛋白与肌酐比率（UPCR）≥1.5g/gram，具有疾病快速进展的高风险。此前该药物已经获得FDA批准，2019年云顶新耀（EverestMedicines）与Calliditas达成合作，拥有该药在大中华地区的开发和商业化独家权利。 Nefecon是一种专利口服制剂，活性成分为布地奈德，能够靶向释放，将药物递送到下小肠的Peyer结区域。Nefecon采用了TARGIT技术，该技术能够使活性物质经过胃肠时不被吸收，仅在到达回肠时才释放。 此外，Calliditas公司完成的一项大型2b期试验显示，该药物的另一个优点是它具有非常低的生物利用度，即在到达体循环之前，大约90%的物质在肝脏中失活。这意味着高浓度可以在需要时局部应用，但全身暴露和副作用非常有限。 ┃Nefecon设计原理和作用机制 Nefecon：显著降低IgA肾病患者蛋白尿 证券研究报告 Kinpeygo的批准是基于关键临床III期试验NeflgArdPartA的疗效与安全性数据。NeflgArd是一项正在进行的随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验。PartA共入组200名成人原发性免疫球蛋白肾病患者，每天服用一次16毫克的Kinpeygo，入组患者均患有经活检证实的原发性免疫球蛋白肾病，肾小球滤过率（eGFR） ≥35mL/min/1.73m2，具有蛋白尿（定义为每天≥1g），这些病患均已经接受推荐剂量或最大耐受剂量的肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂治疗。 患者经过9个月治疗后，数据分析结果显示，使用Kinpeygo的患者的蛋白尿相比基线下降34%，而安慰剂组只有5%，两者具有统计上显著的差异。此外，用药组患者肾小球滤过率保持稳定，无严重不良反应发生。 目前该临床试验PartB正在进行中。云顶新耀已经在中国完成了临床III期试验PartA，PartB正在进行中，中国的上市申请已经递交并被纳入优先审评。 ┃Kinpeygo的临床试验设计和部分结果 BLyS&APRIL：抑制IgA肾病中的B细胞免疫反应 证券研究报告 细胞因子B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）是肿瘤坏死因子家族的成员，可促进与IgA肾病相关的B细胞存活和自身抗体产生，因此通过靶向BLyS和APRIL有望发挥治疗效果。 ┃BLyS/APRIL参与IgA肾病的发病过程 阿塞西普：IgA肾病临床IIb期试验达到主要终点 证券研究报告 VeraTherapeutics宣布，其在研的靶向BLyS和ARPIL的重组融合蛋白阿塞西普在IgA肾病患者中开展的IIb期临床试验达到主要终点，并计划于2023H1开展临床III期研究。 这项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的IIb期试验评估了阿塞西普在116名IgA肾病中的安全性和有效性。主要终点为第24周的尿蛋白肌酐比值（UPCR）变化，结果显示，75及150mg剂量组的蛋白尿水平与基线相比平均降低了31%，显著优于安慰剂组（p=0.037）。其中150mg剂量组蛋白尿水平相比基线平均降低了33%，显著优于安慰剂组（p=0.047）。探索性终点分析结果显示，阿塞西普组的估计肾小球滤过率（eGFR）在24周内保持稳定，且Gd-IgA1降低。 安全性方面，阿塞西普耐受性良好，与先前观察到的安全性一致。其中，AE导致1%患者停药，感染发生率与安慰剂相当。阿塞西普组中有2%的患者、安慰剂组中有9%的患者观察到了严重的TEAE。 ┃阿塞西普治疗IgA肾病的IIb期临床试验结果 泰它西普：治疗IgA肾病临床II期数据积极 证券研究报告 泰它西普是荣昌生物研发的BLyS/APRIL双靶点融合蛋白，能够降低B细胞介导的自身免疫应答，有望用于多种自身免疫疾病的治疗。该药物已于2021年3月获得NMPA附条件上市批准，用于治疗在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）成年患者。 荣昌生物当前正在中美两地开展泰它西普治疗IgA肾病的临床试验，美国的临床III期研究于2022年11月18日获批，并已就国内临床III期方案与CDE达成一致。 在中国完成的一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验结果显示，泰它西普治疗组患者的尿蛋白水平与基线相比显著降低，240mg组平均减少49%，相比安慰剂组，其差异具有统计学意义。安全性方面，所有组中TEAE接近，均为轻中度，未报告严重TEAE。 ┃泰它西普治疗IgA肾病的II期临床试验结果 MASP-2有望成为IgA肾病治疗新靶点 证券研究报告 MASP-2是另一个有望用于IgA肾病治疗的新靶点，是补体系统凝集素通路中的效应酶及关键介体，而凝集素通路是激活补体系统的主要通路之一，主要由组织损伤和微生物感染激活。抑制MASP-2可能不会影响经典的补体途径，从而避免对其他免疫应答的干扰。 目前进度最快的是Omeros的MASP-2单抗Narsopli