创新药周报：Vertex收购Alpine，关注IgA肾病研发进展

www.hczq.com 证券研究报告 创新药周报20240414： Vertex收购Alpine，关注IgA肾病研发进展 2024-4-14 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 原发性免疫球蛋白肾病（IgAnephropathy） 证券研究报告 原发性免疫球蛋白肾病（IgA肾病或IgAN）是一种渐进式的肾脏自身免疫疾病，该疾病的发病机制尚不明确，但目前的生化检测显示患者体内异常糖基化的免疫球蛋白A1（IgA1）过度生成，并引起相应免疫通路的激活，积聚在肾脏中造成肾脏的损伤与功能丧失。患者在疾病早期症状不明显，随着疾病进展可出现从血尿或蛋白尿到肾损伤引起的严重高血压，有超过50%的病患可能最终发展至肾脏疾病末期（ESRD）而需要进行透析或肾脏移植。 IgA肾病的确诊需要通过活检标本鉴定，不同地区中IgA肾病的发病率显着差异：其中美国的IgA肾病患病率占原发性肾小球肾炎的10-20%；一些欧洲国家占比较高，约为20-30%；亚洲国家最高，可达40-50%。据统计，美国患病人数约为12-15万人，中国患病人数约为500万人，患者群体庞大。 目前IgA肾病的致病机制尚不明确，multi-hit假说最受认可。IgA肾病常用治疗包括支持性疗法，以及经获益-风险比评估后使用的全身性糖皮质激素、免疫抑制剂等。这些治疗方法副作用显著，包括全身性糖皮质激素治疗后导致的严重感染，心血管和代谢异常，骨质疏松和骨坏死等，存在较大的未满足临床需求。 ┃IgA肾病的致病机制假说 作用类型 药物名称 靶点 公司 全球进度 中国进度 激素类 Nefecon GR Calliditas&云顶新耀 批准上市 批准上市 Rectabul GR Dr.FalkPharma 临床I期 临床I期 血管紧张素/内皮素通路 Sparsentan ETAR/AT1 Travere&CSLVifor 批准上市 临床III期 Atrasentan ETAR Chinook&诺华 临床III期 临床III期 Ambrisentan ETA 吉利德/中国生物制药 临床III期 临床III期 SC0062 ETA/ETB 智康弘仁 临床II期 临床II期 SAL0120 ETAR 信立泰 临床I期 临床I期 B细胞免疫 斯贝利单抗 APRIL Visterra 临床III期 临床III期 泰它西普 BLyS/APRIL 荣昌生物 临床III期 临床III期 Zigakibart APRIL 诺华 临床III期 临床III期 阿塞西普 BAFF/APRIL VeraTherapeutics 临床III期 临床III期 Tegoprubart CD40L EledonPharmaceuticals 临床II期 申请临床 菲泽妥单抗 CD38 Morphosys&天境生物 临床II期 临床II期 Povetacicept BAFF/APRIL VertexPharmaceuticals 临床I/II期 无申报 Mezagitamab CD38 武田 临床I期 临床I期 作用类型 药物名称 靶点 公司 全球进度 中国进度 补体通路 纳索利单抗 MASP2 Omeros 临床III期 临床III期 Iptacopan CFB 诺华 临床III期 临床III期 IONIS-FB-LRx CFB Roche 临床III期 临床III期 Ravulizumab C5 阿斯利康&Xencor 临床III期 临床III期 CM-338 MASP2 康诺亚生物 临床II期 临床II期 SHR-2010 MASP2 恒瑞医药 临床II期 临床II期 Cemdisiran C5 AlnylamPharmaceuticals 临床II期 临床II期 KP104 C5/CFH KiraPharmaceuticals 临床II期 临床II期 Vermicopan CFD 阿斯利康 临床II期 临床II期 HRS-5965 CFB 恒瑞医药 临床II期 临床II期 Avacopan C5aR CSL 临床II期 无申报 Pegcetacoplan C3 ApellisPharmaceuticals 临床II期 无申报 LP-005 C3/C5 天辰生物 临床I期 临床I期 ARO-C3 C3 ArrowheadPharmaceuticals 临床I期 无申报 ARO-CFB CFB ArrowheadPharmaceuticals 临床I期 无申报 其他 HR-19042 未披露 恒瑞医药 临床II/III期 临床II/III期 DM199 KLK1 DiaMedica&复星医药 临床II期 临床II期 HS-10390 未披露 翰森制药 临床I期 临床I期 HSK39297 未披露 海思科 临床I期 临床I期 XH-S003 未披露 星浩澎博 临床I期 临床I期 ADR-001 未披露 Rohto&盐野义 临床I期 无申报 IgA肾病的新药研发方向包括：1）改良型激素药物；2）靶向血管紧张素/内皮素；3）靶向B细胞免疫通路；4）靶向补体及凝集素通路。 4月11日，VertexPharmaceuticals宣布将以每股65美元的现金收购AlpineImmuneSciences，交易总金额约49亿美元。 Alpine是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和开发基于蛋白质的免疫疗法以治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病。公司核心产品Povetacicept是BAFF/APRIL双重拮抗剂，正在开发IgA肾病和其他适应症。 Vertex管线涉及囊性纤维化、肾病等多种疾病领域。公司在肾病方向的布局包括常染色体显性多囊肾病 （ADPKD）以及APOL1介导肾病（AMKD），通过收购Alpine进一步丰富了在肾病领域的布局。 ┃Vertex研发管线 ┃Alpine核心资产Povetacicept研发进度 Povetacicept（ALPN-303）是一种高效BAFF（B细胞激活因子）和APRIL（一种增殖诱导配体）的双重拮抗剂，是一款经改造TACI结构域变体的Fc融合体，Povetacicept仅使用一个CRD2结构域，在结构上与野生型TACI-Ig不同，大大地增强了对配体的亲和性。 BAFF/APRIL可促进B细胞、致病性T细胞和髓系细胞的活化、分化和存活，在多种自身免疫性疾病的发病机制中发挥关键作用。通过阻 断BAFF/APRIL信号，Povetacicept有望减少或逆转细胞及组织损伤。 BAFF1/APRIL在多种自免疾病中均发挥作用，Povetacicept针对IgAN、原发性膜性肾病（pMN）、狼疮性肾炎（LN）以及自身免疫性血细胞减少症等多项适应症展开临床研究。 ┃Povetacicept结构┃Povetacicept作用机制 Vertex宣布收购信息同日，Alpine更新了PovetaciceptIb/II期试验RUBY-3中IgAN队列的积极结果。同时，Alpine称已成功完成与FDA的II期结束会议，会议结果支持该药物在2024年下半年进入治疗IgAN的注册性III期临床试验。 RUBY-3（NCT05732402）是一项针对自身免疫性肾小球肾炎（包括IgA肾病、原发性膜性肾病、狼疮性肾炎和肾脏ANCA相关性血管炎）的多剂量、多队列、开放标签、Ib/II期研究。关键终点包括UPCR（尿蛋白与肌酐比值）、eGFR（肾小球滤过率）、Gd-IgA1（半乳糖缺陷型IgA1，疾病发生相关抗体）。 RUBY-3纳入UPCR≥0.5g/g、eGFR≥30mL/min/1.73m2的IgA肾病患者，患者将接受长达104周的每4周（Q4W）一次皮下注射80或240mgPovetacicept的治疗，包括为期24周的主要治疗期、为期28周的1st延长给药期以及为期52周的2nd延长给药期。 ┃RUBY-3试验设计┃RUBY-3试验患者基线 截至2024年3月1日，RUBY-3试验中已有41名IgA肾病患者接受了皮下注射80或240mgPovetaciceptQ4W的治疗。 80mg组患者的蛋白尿得到了有临床意义的改善，在36周时，UPCR （n=6）比基线降低了64.1%，同时，根据eGFR评估，患者的肾功能也趋于稳定。4/6（67%）的患者病情得到缓解（定义为UPCR<0.5g/g、UPCR比基线下降≥50并且肾功能稳定「eGFR比基线下降≤25%」）。在所有≥36周数据可查的患者（N=4）中都实现了血尿缓解。 根据12周（n=13）和24周（n=2）的初步数据，240mg组80mg组在蛋白尿改善、肾功能稳定和病情缓解上得到了相似的结果。两种剂量的治疗都能显著降低与疾病相关的关键生物标志物Gd-IgA1，其中80mg组在40周时降低了68.9%，240mg组在20周时降低了78.6%。两种剂量都能降低IgA/C3和Gd-IgA1/C3比例。 两种剂量耐受性良好，没有出现IgG<3g/L和严重感染的情况。 ┃RUBY-3IgA肾病队列结果 阿塞西普：治疗IgA肾病临床IIb期研究长期数据积极 证券研究报告 阿塞西普（Atacicept）是VeraTherapeutics开发的一款靶向BLyS和ARPIL的重组融合蛋白，用于治疗IgA肾病。 ORIGIN2b期临床试验（NCT04716231）是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，目的是评估阿塞西普在116例IgA肾病患者中的安全性和疗效，这些患者在使用RAAS抑制剂的稳定处方方案至少12周后，仍有持续性蛋白尿，并面临疾病进展的高风险。患者按2:2:1:2的比例随机接受每周1次皮下注射（QWK）150、75以及25mg阿塞西普或相应的安慰剂。在完成为期36周的盲法治疗后，所有患者均可在开放标签扩展期（OLE）再接受60周150mg阿塞西普治疗。 ┃阿塞西普治疗IgANIIb期临床ORIGIN2的实验设计 资料来源：https://ir.veratx.com/static-files/48497c16-b791-4ba6-87b4-0f4a6db698f1； 2024年1月25日，VeraTherapeutics公布阿塞西普治疗IgA肾病患者的IIb期ORIGIN2试验的延长期（OLE）结果。 研究结果显示，接受阿塞西普治疗72周的受试者在各终点表现出一致且持续的下降：Gd-IgA1下降62%、血尿下降19%、UPCR下降48%。在治疗期间eGFR保持稳定。在OLE中从安慰剂转为接受阿塞西普150mg治疗的安慰剂队列患者在72周的治疗结果与阿塞西普队列在试验前36周的治疗结果相似。 安全性方面，OLE试验中的累积安全性与ORIGIN2试验36周随机观察到的结果一致。 目前阿塞西普治疗IgA肾病患者的III期临床ORIGIN3正在进行当中，预计将于2024年下半年完成患者入组，于2025年上半年读出顶线数据，如果数据积极，将于2025年下半年向FDA提交BLA申请。 ┃阿塞西普治疗IgANIIb期临床ORIGIN的OLE研究结果┃阿塞西普催化剂事件 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号