生物制品行业深度报告：DLL3：SCLC高表达明星靶点，多款国产新药未来可期

DLL3：SCLC高表达明星靶点，重磅BD交易频出 DLL3为一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白，属于Notch配体家族中的一员，与SCLC细胞增殖、迁移和侵袭能力的增强密切相关。DLL3在80%的SCLC患者中高表达，而在正常组织中少量表达甚至不表达，为靶向治疗提供了较好的解决方案。DLL3领域重磅BD交易频出，2016年艾伯维以58亿美元收购Stemcentrx管线中当时还处于II期临床的DLL3 ADC产品Rova-T；2023年11月至今，DLL3领域共有4起超1亿美元的重磅交易，研发景气度持续提升。 针对DLL3靶点，目前已开发出了ADC、双抗/三抗、CAR-T等多种疗法，通过特异性靶向DLL3靶点杀伤肿瘤细胞。目前仅安进制药的CD3/DLL3双抗产品塔拉妥单抗获批上市，其余管线均在II期临床及之前，靶点竞争格局较好。 SCLC：侵袭性强、预后较差，DLL3靶向药物或为二三线治疗提供新途径小细胞肺癌（SCLC）是一种起源于支气管黏膜或腺体的肺恶性肿瘤，约占肺癌总体病例的15%。相较于非小细胞肺癌（NSCLC），小细胞肺癌的侵袭性强，早期即可发生远处转移，预后相对更差。针对局限期SCLC，目前还是以手术切除、辅助放疗、辅助化疗作为常见疗法。针对广泛期SCLC，免疫治疗联用化疗方案是一线标准疗法；二线治疗将伊立替康、芦比替定等化疗方案作为标准疗法。 DLL3在80%的SCLC患者中高表达，靶向药物或为二三线治疗提供新途径。 DLL3靶点已有1款产品获批上市，多款早研管线疗效优异 艾伯维重磅产品DLL3 ADCRova-T研发失败由临床方案设计、分子结构设计等多因素造成，我们认为并不能证明DLL3靶点的成药性问题。塔拉妥单抗（CD3/DLL3双抗）已于2024年5月获FDA批准上市，三线治疗SCLC mPFS约3- 5m ；相较于塔拉妥单抗，泽璟制药的ZG006（CD3/DLL3/DLL3三抗）与再鼎医药的ZL-1310（DLL3 ADC）表现出了更优异的响应率（ORR分别为66.70%与74.00%），且安全性整体良好，未来具有较大的临床开发潜力。 投资建议 SCLC侵袭性较强、预后相对较差，目前二三线治疗缺乏有效靶向治疗药物。DLL3在80%的SCLC患者中高表达，为靶向治疗提供了较好的解决方案。目前针对该靶点仅1款产品获批上市，竞争格局好。随着该领域未来越来越多管线布局及早研数据读出，赛道景气度预计持续提升，相关标的有望受益。 推荐标的：泽璟制药-U；受益标的：恒瑞医药、百济神州-U、中国生物制药、信达生物、百利天恒-U、再鼎医药。 风险提示：创新药研发热度下滑、药物临床研发失败、药物安全性风险等。 1、DLL3：SCLC高表达明星靶点，重磅BD交易频出 Delta样配体（Delta-Like Ligand 3，DLL3）为一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白，属于Notch配体家族中的一员，驱动小细胞肺癌（SCLC）疾病进展和肿瘤细胞存活。Notch信号通路积极参与了SCLC的NE分化、NE可塑性、细胞增殖、肿瘤亚型转移等特征，如EMT和化疗耐药；配体DLL3通过和Notch受体结合，抑制Notch信号通路，与SCLC细胞增殖、迁移和侵袭能力的增强密切相关。 DLL3在80%的SCLC患者中高表达，而在正常组织中少量表达甚至不表达，这为靶向治疗提供了较好的解决方案。针对DLL3靶点，目前已开发出了ADC、双抗/三抗、CAR-T等多种疗法，通过特异性靶向DLL3靶点杀伤肿瘤细胞。 图1：DLL3在80%的SCLC患者中高表达，为靶向治疗提供了解决方案 DLL3靶点研究开发已有超20年历史，2006年Ayyanan等人发现增加的Wnt信号通过Notch依赖机制触发人类乳腺上皮细胞的肿瘤转化，揭示了DLL3在肿瘤发生中的作用。2016年，艾伯维以58亿美元收购Stemcentrx管线中的DLL3 ADC产品Rova-T，靶点关注度持续提升；2019年，由于Rova-T在临床试验中表现不佳，艾伯维停止研发Rova-T。2024年，安进的CD3/DLL3双抗tarlatamab获FDA加速批准上市，再鼎医药的DLL3 ADC与泽璟制药的CD3/DLL3/DLL3三抗早研数据疗效优异，DLL3靶点研发持续升温。 表1：2024年DLL3靶点领域催化剂不断，研发热情持续升温 DLL3领域重磅BD交易频出。2016年，艾伯维以58亿美元收购Stemcentrx管线中当时还处于II期临床的DLL3 ADC产品Rova-T，创下DLL3领域最大BD交易。 2023年11月至今，DLL3领域共有5起超1亿美元的重磅交易，其中诺华制药在该靶点领域加速布局，分别以11.1亿美元与17.5亿美元总交易额引进传奇生物的DLL3 CAR-T与Mariana Oncology的DLL3靶向肽核药，持续布局DLL3领域相关早研产品。 表2：DLL3领域重磅BD交易频出 针对DLL3靶点，目前仅安进制药的CD3/DLL3双抗产品塔拉妥单抗获批上市，其余管线均在II期临床及之前，靶点竞争格局较好。除塔拉妥单抗外，DLL3的双抗/多抗产品进度较快的有BI的CD3/DLL3双抗、默沙东的CD3/DLL3/Albumin三抗、泽璟制药的CD3/DLL3/DLL3三抗，均已进入II期临床；DLL3ADC进度较快的有再鼎医药、张江生物、信达生物与百利天恒的产品，均已进入I期临床；针对DLL3 CAR-T，安进制药与传奇生物也均有布局。 表3：针对DLL3靶点，目前已开发出了ADC、双抗/三抗、CAR-T等多种疗法 2、SCLC预后差，DLL3靶向药物或为二三线治疗提供新途径 2.1、SCLC：侵袭性强，约占肺癌总体病例的15% 小细胞肺癌（SCLC）是一种起源于支气管黏膜或腺体的肺恶性肿瘤，属于高级别神经内分泌肿瘤，约占肺癌总体病例的15%。相较于非小细胞肺癌（NSCLC），小细胞肺癌的侵袭性强，早期即可发生远处转移，预后相对更差。针对局限期SCLC，目前还是以手术切除、辅助放疗、辅助化疗作为常见疗法。针对广泛期SCLC，免疫治疗联用化疗方案是一线标准疗法；二线治疗将伊立替康、芦比替定等化疗方案作为标准疗法，也推荐患者加入以靶向药物与免疫疗法为主的临床试验。 图2：小细胞肺癌约占肺癌总体病例的15%，侵袭性强、预后相对更差 2.2、DLL3靶点已有1款产品获批上市，多款早研管线疗效优异 针对DLL3靶点，目前已有三抗、双抗、ADC等多种形式药物进行布局。塔拉妥单抗（CD3/DLL3双抗）是目前唯一获批上市的DLL3靶向药物，三线治疗SCLC mPFS约3- 5m ；相较于塔拉妥单抗，泽璟制药的ZG006（CD3/DLL3/DLL3三抗）与再鼎医药的ZL-1310（DLL3 ADC）表现出了更优异的响应率（ORR分别为66.70%与74.00%），且安全性整体良好，未来具有较大的临床开发潜力。 表4：相较于塔拉妥单抗，泽璟制药的ZG006与再鼎医药的ZL-1310表现出了更优异的响应率 2.2.1、Tarlatamab：首个获批用于治疗SCLC的DLL3靶向TCE双抗 DLL3双抗/多抗可以与癌细胞上的DLL3与T细胞上的CD3相结合，将T细胞聚集到SCLC肿瘤细胞周边，激活T细胞来杀伤肿瘤细胞。2024年5月，安进的CD3/DLL3双抗Tarlatamab获FDA加速批准，用于治疗在铂类化疗期间或之后病情进展的广泛期SCLC，这也是目前首个获批用于治疗SCLC的DLL3靶向TCE双抗。 图3：DLL3双抗/多抗能够将T细胞聚集并杀伤SCLC肿瘤细胞 表5：安进的CD3/DLL3双抗Tarlatamab于2024年5月获FDA加速批准上市 Tarlatamab的早期数据结果表明（NCT05060016，2024ASCO），针对中位二线经治伴部分脑转移的SCLC患者，Tarlatamab展现出较好的临床疗效；脑转组ORR约45.3%，mPFS约5 .6m ，10mg组mOS约1 4.3m 。由于Tarlatamab在临床试验中有诱发细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性的可能性，Tarlatamab上市说明书被FDA贴上黑框警告的标签，长期安全性还有待观察。 图4：Tarlatamab展现优异的临床疗效 图5：Tarlatamab上市说明书被FDA打上黑框警告 2.2.2、ZG006：全球首个DLL3三抗产品，早研数据优异 ZG006是泽璟制药自主设计的三抗产品，除了能够靶向CD3外，还能够结合DLL3两个不同表位，对DLL3靶点具有更强的结合亲和力。通过靶向CD3与DLL3，ZG006能够将肿瘤细胞和T细胞结合，起到T细胞介导的肿瘤细胞杀伤功效。ZG006目前国内处于三线SCLC的II期入组过程中，美国已于2023年4月获批IND。 图6：ZG006能够结合DLL3靶点两个不同的表位 根据ESMO 2024数据，24例入组SCLC患者中，50%经历过二线治疗，54%既往接受过免疫检查点抑制剂治疗，75%患者为DLL3中低表达甚至不表达。ZG00610 mg及更高剂量的9例SCLC受试者中（7例为DLL3中低表达患者），ORR约66.7%，DCR约88.9%；ZG006安全性整体优异，24例受试者中绝大多数治疗相关不良事件（TRAEs）的严重程度为1级或2级。最常见的TRAEs为发热、贫血和CRS，其中三级CRS仅1例。 图7：ZG006针对SCLC患者疗效优异 图8：ZG006安全性优异，CRS整体可控 2.2.3、Rova-T：原DLL3 ADC重磅产品，多因素造成临床研发失败 2016年，艾伯维花费58亿美元收购了Stemcentrx，获得其用于治疗SCLC的DLL3ADCRova-T。该产品是最早进入临床的DLL3靶向药物，也是第一个进入III期阶段的DLL3 ADC。Rova-T由人源化DLL3单抗、可裂解linker和吡咯并苯二氮卓类衍生物（PBD）毒素组成，DAR值为2。 图9：Rova-T是第一个进入III期阶段的DLL3ADC 2019年，由于III期临床中Rova-T未显示出明显生存受益，且毒副作用较大，艾伯维宣布终止对Rova-T的开发。我们推测，Rova-T研发失败由临床方案设计、分子结构设计等多因素造成，不能证明DLL3靶点的成药性问题。首先，Rova-T临床方案设计较为激进，直接从I期小规模样本试验转向大型注册III期研究，缺乏II期对剂量、适应症亚型等探索；其次，分子结构设计中，DAR值较小导致每个抗体分子携带的毒素含量较低，Linker易提早断裂，将透膜性较强的PBD毒素释放至正常组织细胞中，造成较大不良反应。 图10：III期临床中Rova-T未显示出明显生存受益，且毒副作用较大 表6：多因素导致Rova-T临床研发失败 2.2.4、ZL-1310：潜力较大的DLL3 ADC管线，早研数据亮眼 ZL-1310是另一款靶向DLL3的ADC分子，采用拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物作为毒素，并选择蛋白酶可裂解三肽作为Linker，DAR值为8。ZL-1310最早由宜联生物的ADC技术平台研发；2023年4月再鼎医药与宜联生物达成战略合作，将负责ZL-1310后续全球所有的临床开发与商业化，目前管线已推进至I期临床，早研数据整体优异。 图11：ZL-1310采用喜树碱衍生物作为毒素，DAR值为8 ENA2024大会上，ZL-1310早研数据读出，整体临床疗效优异。25例复发难治SCLC患者中，100%含铂经治，92%既往接受过免疫检查点抑制剂治疗，56%二线及以上经治。19例可评估患者中，有14例实现PR，ORR约74%；安全性看，TRAE约84%，3级及以上TRAE约20%，药物相关中断治疗约8%，2.4mg/kg出现DLT。 图12：ZL-1310的19例SCLC患者中有14例实现PR，ORR约74% ZL-1310预计将