中小市值行业深度报告：IgA肾病专题：潜在需求庞大，耐赋康放量确定性高

中小市值 证券研究报告|行业深度报告 2024年09月18日 IgA肾病专题：潜在需求庞大，耐赋康放量确定性高 IgAN多发于中青年人群，患者基数大、进展风险高。免疫球蛋白A肾病 （IgAN）是全球范围内最常见的一种原发性肾小球肾炎，80%的患者肾活检时年龄分布在16-35岁。患者男性多于女性，男女发病之比为2:1-6:1。IgAN 发病率存在显著的地区差异，我国发病率约为54.3%，高于全球平均水平。 强于大市（维持评级）行业走势 这一方面与种族有关；另一方面与饮食习惯等环境因素有关，同时也与不同地区间肾活检适应症的选择有关。根据艾昆玮测算，我国IgAN确诊患者约130万人，病患数约500万人。Berger最初的IgAN研究认为其预后良好，但近些年大量临床研究显示IgAN进展风险较高，确诊后的20年内约有20%-40%的患者将进展至ESRD。 IgAN源起于黏膜免疫异常，发病于肾小球系膜区。IgAN病理特征是肾活检 7% 2% -2% -7% -11% -16% -20% -25% 医药沪深300 2023-092024-012024-052024-09 显示在肾小球系膜区以IgA为主的免疫复合物沉积，以肾小球系膜细胞增生 和系膜基质增多为基本组织学改变。其临床表现多种多样，以血尿、蛋白尿、高血压等为主，还可能伴随有各种肾小球肾炎综合征。IgAN发病机制尚未明晰，现有研究普遍认为IgAN的基本病变来自黏膜免疫异常、产生过量免疫原性Gd-IgA1。其自发聚集并触发抗体应答，形成循环免疫复合物（IC）。IC特殊的理化性质使其在肾小球系膜区沉积，激活肾小球部位补体通路和其他介质，刺激细胞增殖、分泌系膜基质、细胞因子等导致肾小球炎症反应，最终导致肾小球硬化和间质纤维化。 肾活检是确诊IgAN的“金标准”，减少蛋白尿、延缓肾衰竭是治疗重点。IgAN 的诊断过程是一个依赖于免疫病理的排除性诊断过程，在观察到肾小球系膜区有以IgA为主的免疫球蛋白沉积后，若能排除引起继发性IgA沉积的因素，则原发性IgAN的诊断可以成立。确诊后，临床上一般采用MEST-C评分标准对患者进行分级管理；治疗阶段定期观察血尿、蛋白尿、估算肾小球过滤率等指标变化，尽可能减轻疾病严重程度、用药副作用，延缓肾功能进展。现有指南普遍建议低进展风险的患者首先采取支持性治疗，考虑使用ACEi/ARB、SGLT2i等降糖降压、改善代谢类药物。治疗3个月后蛋白尿仍持续超过0.75-1.0g/d且eGFR≥30ml(min*1.73m^2)的患者，通常被认为是进展高风险的患者，需考虑启动免疫抑制治疗，通常采用糖皮质激素等药物。 IgAN创新药聚焦于二线治疗，探索联合用药有望改善预后。热门靶点集中在第一重打击黏膜免疫环节，如GR、APRIL/BAFF、CD38等；第四重打击补 体激活路径环节，如C3、C5、CFB、MASP2等。也有少数药企研制内皮素血管紧张素受体拮抗剂等非免疫抑制药物。目前已上市创新药有耐赋康、Sparsentan。Iptacopan已获得美国FDA加速批准。泰它西普、Atrasentan、Ravulizumab等已进入临床3期研究。从已公布的试验数据看，大部分免疫抑制药物在降低蛋白尿方面展现出积极疗效，并且能较好地延缓肾衰竭。Sparsentan等非免疫抑制类新药，同样在降低蛋白尿上表现亮眼，但其对于肾功能维护略显不足。考虑到IgAN致病链链长，四重打击环环相扣，单一创新药很难做到让所有患者获益。因此我们判断未来联合用药将是主要治疗 作者 分析师高海飞 执业证书编号：S1070524090001邮箱：gaohaifei@cgws.com 分析师刘鹏 执业证书编号：S1070520030002邮箱：liupeng@cgws.com 分析师陈玥桦 执业证书编号：S1070524090003邮箱：chenyuehua@cgws.com 分析师孙培德 执业证书编号：S1070523050003邮箱：sunpeide@cgws.com 分析师付浩 执业证书编号：S1070523030001邮箱：fuhao@cgws.com 相关研究 手段。 投资建议：IgAN是自身免疫系统异常介导的一类肾小球疾病。发病率高，患者基数大。临床和病理表现各异，确诊难度较大。致病机制复杂，单一药物很难减轻病症。进展风险高，患者需要长期用药且较难治愈。因此，IgAN靶 向药物开发难度大，目前仅有耐赋康、Sparsentan两款上市药物。但是在庞大市场需求驱动下，全球已有几十种IgAN创新药处于临床研究阶段。未来IgAN药物商业价值将逐步被验证。耐赋康作为第一款在美国和欧盟获得完全批准的IgAN药物，在降低高风险患者蛋白尿水平、延缓肾功能进展等方面展现出优异疗效。2024年5月在中国内地上市后，耐赋康有望快速放量，成为IgAN代表性药物。我们重点推荐拥有耐赋康大中华地区开发和商业化权益的云顶新耀（1952.HK，维持“买入”评级）。 风险提示：新药临床试验进展不及预期风险、市场竞争加剧风险、医保谈判价格及进展不及预期风险、市场推广不及预期风险、统计数据时效性风险 内容目录 1.IgAN是一类慢性、原发性肾小球疾病，患者基数庞大、进展风险高6 2.IgAN病因：黏膜免疫异常导致Gd-IgA1过量并集聚于系膜区，激活补体途径导致肾损伤11 2.1Gd-IgA1的产生、沉积与致病12 2.2黏膜免疫反应与IgAN的关联性20 2.3补体通路与IgAN的关联性25 2.4GWAS发现的易感基因座27 3.IgAN诊治：肾活检是唯一依据，减少蛋白尿、延缓肾衰竭是治疗重点30 3.1IgAN确诊依据及临床分型30 3.2IgAN指南推荐的治疗方案35 4.IgAN创新药：上市及在研药物靶点以黏膜免疫、补体通路环节为主40 4.1GR靶点：耐赋康已上市，多款仿药提交IND41 4.2补体通路靶点：Iptacopan获FDA加速批准，多款寡核苷酸药物被开发47 4.3B细胞免疫靶点：多款药物进入临床3期，泰它西普走在前列56 4.4非免疫抑制疗法：Sparsentan完全获批上市，Atrasentan临床3期中期数据积极65 5.投资建议69 风险提示70 图表目录 图表1：慢性肾病临床分期6 图表2：全球患者数量排名前五的慢性疾病6 图表3：我国主要慢性疾病患者数量6 图表4：我国终末期肾病患者死亡率7 图表5：我国主要慢性疾病疾病负担情况7 图表6：我国慢性肾病病因构成7 图表7：原发性肾小球疾病分类8 图表8：原发性肾小球疾病病因构成8 图表9：原发性肾小球肾炎病因构成的时间序列变化8 图表10：四种常见原发性肾小球疾病年龄结构9 图表11：全球主要国家和地区IgAN患病率9 图表12：我国IgAN确诊病患数估算10 图表13：IgAN临床和病理表现11 图表14：IgAN发病机制的“四重打击学说”11 图表15：免疫球蛋白的主要生物学功能12 图表16：人免疫球蛋白的主要理化性质和生物学功能13 图表17：IgA典型的“Y”型免疫球蛋白结构14 图表18：IgA1铰链区O-糖链合成过程15 图表19：IgA1和IgA2的代谢特征16 图表20：黏膜免疫分泌IgA的过程17 图表21：IgA1二聚体和分泌型IgA1结构17 图表22：C1GALT1和GALNT12在糖基化过程的作用环节18 图表23：C1GALT1和GALNT12之间的遗传交互作用18 图表24：IgAN患者和正常人血清、黏膜IgA的特征19 图表25：IgA1免疫复合物引起肾损伤的机制20 图表26：肠相关淋巴组织（GALT）结构20 图表27：黏膜免疫反应效应细胞的分化及迁移21 图表28：参与黏膜免疫应答的细胞因子类型及特点22 图表29：细胞因子的作用方式22 图表30：BAFF/APRIL其受体结合关系23 图表31：BAFF/APRIL与不同受体结合后起到的作用23 图表32：APRIL参与IgA类别转换24 图表33：三条补体激活途径之间的关系26 图表34：补体系统参与IgAN发病进程的研究结论26 图表35：与IgAN有关的基因易感位点28 图表36：IgAN诊断思路30 图表37：IgAN肾组织荧光（免疫荧光染色*400倍）31 图表38：IgAN肾小球不同程度系膜增生31 图表39：IgAN肾小球毛细血管内增生32 图表40：IgAN合并肾小球节段性硬化及球囊粘连33 图表41：IgAN与相似病理特征疾病的鉴别33 图表42：三种常见的IgAN病理分级/分型标准35 图表43：2024版KDIGO指南草稿推荐的治疗方案35 图表44：常用ACEi药物用法用量36 图表45：常用ARB药物用法用量37 图表46：常用SGLT2i药物用法用量37 图表47：常用糖皮质激素药物用法用量38 图表48：免疫抑制治疗IgAN的使用人群和注意事项38 图表49：部分IgAN创新药临床数据汇总40 图表50：耐赋康产品设计41 图表51：耐赋康作用原理42 图表52：耐赋康临床3期试验UPCR变化43 图表53：耐赋康临床3期试验UPCR变化时，eGFR较基线的平均绝对变化44 图表54：耐赋康临床3期试验eGFR较基线的平均绝对变化44 图表55：耐赋康临床3期试验耐赋康VS安慰剂组的镜下血尿的患者比例45 图表56：耐赋康临床3期试验中国亚组和全球耐赋康VS安慰剂组的UPCR较基线的平均变化45 图表57：耐赋康临床3期试验中国亚组和全球耐赋康VS安慰剂组的eGFR较基线的平均变化46 图表58：耐赋康临床3期试验中国亚组和全球耐赋康VS安慰剂组的无镜下血尿的患者比例47 图表59：GR靶点在研创新药、仿制药情况47 图表60：IgAN补体通路靶点药物研发进展47 图表61：Iptacopan临床3期试验设计48 图表62：APPLAUSE-IgAN中期分析UPCR数据49 图表63：Ravulizumab临床3期试验设计50 图表64：Ravulizumab临床2期试验设计50 图表65：Ravulizumab临床2期给药剂量设计50 图表66：Ravulizumab临床2期主要终点结果51 图表67：Ravulizumab临床2期次要终点结果51 图表68：RO7434656作用机制52 图表69：RO7434656临床3期试验设计52 图表70：RO7434656临床2期试验中关键补体参数变化53 图表71：RO7434656临床2期试验UPCR较基线变化53 图表72：siRNA作用机制53 图表73：Cemdisiran临床2期试验设计54 图表74：Cemdisiran临床2期试验24小时UPCR变化54 图表75：Cemdisiran临床2期试验达到24小时UCPR阈值的患者比例55 图表76：Cemdisiran临床2期试验患者血尿改善比例55 图表77：Cemdisiran临床2期试验eGFR变化55 图表78：IgANB细胞免疫靶点药物研发进展56 图表79：泰它西普简要结构56 图表80：泰它西普作用机制57 图表81：泰它西普临床3期试验设计57 图表82：泰它西普临床2期试验设计58 图表83：泰它西普临床2期试验24小时尿蛋白含量变化比例58 图表84：泰它西普临床2期试验eGFR变化59 图表85：Sibeprenlimab临床2期试验24小时UPCR变化比例60 图表86：Sibeprenlimab临床2期试验eGFR变化60 图表87：Sibeprenlimab临床2期不良事件发生频率61 图表88：Zigakibart临床1/2期试验设计62 图表89：Zigakibart临床1/2期试验24小时UPCR变动比例62 图表90：Atacicept临床2b期试验设计63 图表91：Atacicept临床2b期试验24小时UPCR变化比例63 图表92：Atacicept临床2b期试验eGFR变化64 图表93：Povetacicept临床1b/