中小市值行业深度报告：IgA肾病专题：潜在需求庞大，耐赋康放量确定性高

IgA N多发于中青年人群，患者基数大、进展风险高。免疫球蛋白A肾病（IgAN）是全球范围内最常见的一种原发性肾小球肾炎，80%的患者肾活检时年龄分布在16-35岁。患者男性多于女性，男女发病之比为2:1-6:1。IgAN发病率存在显著的地区差异，我国发病率约为54.3%，高于全球平均水平。 这一方面与种族有关；另一方面与饮食习惯等环境因素有关，同时也与不同地区间肾活检适应症的选择有关。根据艾昆玮测算，我国IgAN确诊患者约130万人，病患数约500万人。Berger最初的IgAN研究认为其预后良好，但近些年大量临床研究显示IgAN进展风险较高，确诊后的20年内约有20%-40%的患者将进展至ESRD。 IgA N源起于黏膜免疫异常，发病于肾小球系膜区。IgAN病理特征是肾活检显示在肾小球系膜区以IgA为主的免疫复合物沉积，以肾小球系膜细胞增生和系膜基质增多为基本组织学改变。其临床表现多种多样，以血尿、蛋白尿、高血压等为主，还可能伴随有各种肾小球肾炎综合征。IgAN发病机制尚未明晰，现有研究普遍认为IgAN的基本病变来自黏膜免疫异常、产生过量免疫原性Gd-IgA1。其自发聚集并触发抗体应答，形成循环免疫复合物（IC）。IC特殊的理化性质使其在肾小球系膜区沉积，激活肾小球部位补体通路和其他介质，刺激细胞增殖、分泌系膜基质、细胞因子等导致肾小球炎症反应，最终导致肾小球硬化和间质纤维化。 肾活检是确诊IgAN的“金标准”，减少蛋白尿、延缓肾衰竭是治疗重点。IgAN的诊断过程是一个依赖于免疫病理的排除性诊断过程，在观察到肾小球系膜区有以IgA为主的免疫球蛋白沉积后，若能排除引起继发性IgA沉积的因素，则原发性IgAN的诊断可以成立。确诊后，临床上一般采用MEST-C评分标准对患者进行分级管理；治疗阶段定期观察血尿、蛋白尿、估算肾小球过滤率等指标变化，尽可能减轻疾病严重程度、用药副作用，延缓肾功能进展。现有指南普遍建议低进展风险的患者首先采取支持性治疗 ， 考虑使用ACEi/ARB、SGLT2i等降糖降压、改善代谢类药物。治疗3个月后蛋白尿仍持续超过0.75-1.0g/d且eGFR≥30ml(min*1.73m^2)的患者，通常被认为是进展高风险的患者，需考虑启动免疫抑制治疗，通常采用糖皮质激素等药物。 IgA N创新药聚焦于二线治疗，探索联合用药有望改善预后。热门靶点集中在第一重打击黏膜免疫环节，如GR、APRIL/BAFF、CD38等；第四重打击补体激活路径环节，如C3、 C5 、CFB、MASP2等。也有少数药企研制内皮素血管紧张素受体拮抗剂等非免疫抑制药物。 目前已上市创新药有耐赋康、Sparsentan。Iptacopan已获得美国FDA加速批准。泰它西普、Atrasentan、Ravulizumab等已进入临床3期研究。从已公布的试验数据看，大部分免疫抑制药物在降低蛋白尿方面展现出积极疗效，并且能较好地延缓肾衰竭。 Sparsentan等非免疫抑制类新药，同样在降低蛋白尿上表现亮眼，但其对于肾功能维护略显不足。考虑到IgAN致病链链长，四重打击环环相扣，单一创新药很难做到让所有患者获益。因此我们判断未来联合用药将是主要治疗手段。 投资建议：IgAN是自身免疫系统异常介导的一类肾小球疾病。发病率高，患者基数大。临床和病理表现各异，确诊难度较大。致病机制复杂，单一药物很难减轻病症。进展风险高，患者需要长期用药且较难治愈。因此，IgAN靶向药物开发难度大，目前仅有耐赋康、Sparsentan两款上市药物。但是在庞大市场需求驱动下，全球已有几十种IgAN创新药处于临床研究阶段。未来IgAN药物商业价值将逐步被验证。耐赋康作为第一款在美国和欧盟获得完全批准的IgAN药物，在降低高风险患者蛋白尿水平、延缓肾功能进展等方面展现出优异疗效。2024年5月在中国内地上市后，耐赋康有望快速放量，成为IgAN代表性药物。我们重点推荐拥有耐赋康大中华地区开发和商业化权益的云顶新耀（1952.HK，维持“买入”评级）。 风险提示：新药临床试验进展不及预期风险、市场竞争加剧风险、医保谈判价格及进展不及预期风险、市场推广不及预期风险、统计数据时效性风险 1.IgAN是一类慢性、原发性肾小球疾病，患者基数庞大、 进展风险高 慢性肾病（CKD），也被称为慢性肾衰竭，是指肾脏结构或功能异常且对健康有影响，持续时间超过3个月。CKD患者肾小球滤过率下降，通常出现以下一种或多种肾损伤标志：白蛋白尿、尿沉渣异常、肾小管相关病变、组织学异常、影像学所见结构异常或肾移植病史。CKD临床依据肾功能的受损程度，分为1-5期，用以评估疾病进展情况。CKD临床分期标准为肾小球滤过功能状态，与细分疾病和病因无关。 图表1：慢性肾病临床分期 全球CKD患者基数庞大，我国成人患病率约10.8%。根据艾昆玮援引华盛顿大学卫生计量与评估研究所（IHME）的数据，2019年全球约7亿CKD患者，为糖尿病患者数的约1.5倍。根据艾昆玮整理的国内流行病调查数据，我国CKD患者数约1.25亿，位居全球首位；我国成人CKD患病率为10.8%，并预计会进一步增长。 图表2：全球患者数量排名前五的慢性疾病 图表3：我国主要慢性疾病患者数量 我国CKD进展至终末期肾病（ESRD）的风险高。CKD合并心血管、糖尿病等疾病的发病率高、致死率高，对患者的劳动能力和生存质量有显著影响，CKD所致伤残负担亦日益加重。根据2015年中国肾脏疾病数据网络（CK-NET）统计数据，我国CKD透析患者发病率为122.19/百万人口。ESRD患者死亡率随着年龄增长而快速增加，45-64岁死亡率31.57/千人年，65岁以上死亡率91.69/千人年。 图表4：我国终末期肾病患者死亡率 我国CKD患者费用负担难度高。根据2015年中国肾脏疾病数据网络（CK-NET）统计数据，我国CKD患者的中位住院费用比非患者高30%。根据艾昆玮援引华盛顿大学卫生计量与评估研究所（IHME）的数据，2019年CKD在我国所有慢性疾病负担排名中位列第6位；我国CKD导致的伤残调整寿命年位居全球第二，仅次于印度。 图表5：我国主要慢性疾病疾病负担情况 糖尿病肾病是最常见的CKD病因。根据2015年中国肾脏疾病数据网络（CK-NET）统计数据，在我国CKD患者中，有27%的患者是糖尿病肾病、20.8%是高血压肾病、15.6%是梗阻性肾病、15.1%是肾小球肾炎。 图表6：我国慢性肾病病因构成 肾小球疾病是以肾小球为主要病变部位的疾病。根据1995年世界卫生组织（WHO）修订的肾小球疾病的病理分类方案，按照病理类型的不同，肾小球疾病可以分为原发性肾小球疾病、继发性肾小球疾病、肾小管间质性疾病、遗传性肾脏病和无法归类的肾脏疾病。其中，原发性肾小球疾病主要包括IgA肾病、膜性肾病、微小病变、局灶性节段性肾小球硬化症、膜性增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、致密物沉积病、C3肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎等。 图表7：原发性肾小球疾病分类 原发性肾小球肾炎（PGN）是最常见的一类肾小球疾病。根据一项2003-2014年我国单中心40759例肾活检病理诊断分析数据，原发性肾小球肾炎占比最高，约67.07%。其次是继发性肾小球肾炎（26.42%）、肾小管间质疾病（2.94%）、遗传性肾病（2.54%）。 图表8：原发性肾小球疾病病因构成 免疫球蛋白A肾病（IgAN）是PGN最常见病因，多发于中青年人群。根据一项2003-2014年我国单中心40759例肾活检病理诊断分析数据，在原发性肾小球肾炎患者中，IgAN、膜性肾病（MN）、微小病变（MCD）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是常见的病因，患者人数占比分别为52.66%、18.42%、14.82%、7.34%。对比1979-2002年和2003-2014年的样本数据，IgAN、MN、MCD、FSGS的患者人数占比均有提升，其中MCD、MN增幅最大，分别为13.89%、8.53%。 图表9：原发性肾小球肾炎病因构成的时间序列变化 从年龄结构看，IgAN高发于中青年人群。随着年龄增长MCD和FSGS构成比减少，在30岁以后趋于稳定。在30岁以后人群中，MN患者人数占比呈快速增长趋势。 图表10：四种常见原发性肾小球疾病年龄结构 中国IgAN患病率最高。根据2016年发表的《IgANephropathy》一文，各国和地区的肾活检结果及单中心研究数据显示，IgAN患病率存在地域差异。美国患病率适中，在统计的肾活检样本中，IgAN患者占原发性肾小球肾炎患者的比例为10-20%。一些欧洲国家、日本、韩国等的患病率高于美国，约20-35%。中国、新加坡的患病率最高，约为54.3%、43.2%。IgAN患病率的国别差异，一方面可能表明IgAN发病存在种族差异； 另一方面，这可能是因为一些发达国家、新兴发展中国家的医疗体系更完善、肾活检技术应用更广泛，导致IgAN早期筛查做得更好。 图表11：全球主要国家和地区IgAN患病率 我国IgAN确诊患者约130万人，病患数约500万人。根据艾昆玮援引2023年发表的《The Incidence and Prevalence of IgA Nephropathy in Europe》一文对1990-2020年欧洲十国样本数据分析，欧洲十国IgAN患病率为2.53每万人口。综合多项研究数据，艾昆玮推测中国IgAN患病率约为欧洲的1.5-2倍，由此估计我国IgAN患病人数约500万人左右。IgAN确诊依赖于肾活检，其侵入性风险导致实际接受度受限。早期IgAN患者临床表征普遍不明显，体检意愿低以及相关资源区域分布不均，使得IgAN很少被发现和重视。这些因素导致了我国IgAN确诊率偏低。据艾昆玮测算，我国现有确诊IgAN的存量患者约有130万人。但是随着健康意识提高、体检和肾活检普及，IgAN确诊病患数有望稳步增长，到2032年预计增长至300万人，2022-2032年复合增长率约8%。 此外，根据《IgA肾病的遗传学研究进展》一文，IgAN进展风险较高，是慢性肾病和终末期肾衰竭的重要原因，约20-40%的IgAN患者在20年内进展为终末期肾病，需要接受透析或肾移植治疗。 图表12：我国IgAN确诊病患数估算 2. IgAN病因：黏膜免疫异常导致Gd-IgA1过量并集聚于系 膜区，激活补体途径导致肾损伤 IgAN临床和病理表征多样化。免疫球蛋白A肾病（IgAN）于1968年首先由法国学者Berger和Hinglais描述和命名，其特征是肾活检免疫病理显示在肾小球系膜区以IgA为主的免疫复合物沉积，以肾小球系膜细胞增生和系膜基质增多为基本组织学改变，因此也称为Berger病。其临床表现多种多样，以血尿、蛋白尿、高血压等为主，还可能伴随有各种肾小球肾炎综合征。其病理表现也呈现为多种多样，几乎涉及增生性肾小球肾炎的所有病理表现。因此，可以说IgAN实际上是一种具有特征性免疫病理表现，但由多种临床和病理表型组成的一组临床-病理综合征。 图表13：IgAN临床和病理表现 发病机制尚未明晰，主流观点是“四重打击学说”。随着肾活检的开展和免疫组化/免疫荧光技术的进展，IgAN才逐渐被认识。由于多种因素参与IgAN的发生及进展，目前其确切发病机制尚未阐明。过去的研究基本达成以下共识：1）系膜区IgA沉积物主要是IgA1亚型，而非IgA2，并且是以多聚IgA1（pIgA1）为主；2）IgAN患者外周血中IgA1水平明显升高，而且升高的IgA1分子存在显著的半乳糖缺失；3）半乳糖缺陷IgA1分子（Gd-IgA1）可作为自身抗原诱发自身抗体（称为抗糖抗体）的产生，形成循环免疫复合物在肾脏沉积从而诱发IgAN发病和进展；4）多个全基因组关联研究（GWAS）显示的显著关联位点主要参与抗原加工提呈、补体系统、黏膜先天免疫、黏膜IgA产生的调节、免疫应答和炎症反应等。 基于已有研究成果，研究者提出了IgAN发病机