创新药周报：Iptacopan临床III期成功，关注IgA肾病研发进展

www.hczq.com 证券研究报告 创新药周报20231008： Iptacopan临床III期成功，关注IgA肾病研发进展 2023-10-08 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 原发性免疫球蛋白肾病（IgAnephropathy） 证券研究报告 原发性免疫球蛋白肾病（IgA肾病）是一种渐进式的肾脏自身免疫疾病，该疾病的发病机制尚不明确，但目前的生化检测显示患者体内异常糖基化的免疫球蛋白A1（IgA1）过度生成，并引起相应免疫通路的激活，积聚在肾脏中造成肾脏的损伤与功能丧失。患者在疾病早期症状不明显，随着疾病进展可出现从血尿或蛋白尿到肾损伤引起的严重高血压，有超过50%的病患可能最终发展至肾脏疾病末期（ESRD）而需要进行透析或肾脏移植。 IgA肾病的确诊需要通过活检标本鉴定，不同地区中IgA肾病的发病率显着差异：其中美国的IgA肾病患病率占原发性肾小球肾炎的10-20%；一些欧洲国家占比较高，约为20-30%；亚洲国家最高，可达40-50%。据统计，美国患病人数约为12-15万人，中国患病人数约为500万人，患者群体庞大。 目前IgA肾病的致病机制尚不明确，multi-hit假说最受认可。IgA肾病常用治疗包括支持性疗法，以及经获益-风险比评估后使用的全身性糖皮质激素、免疫抑制剂等。这些治疗方法副作用显著，包括全身性糖皮质激素治疗后导致的严重感染，心血管和代谢异常，骨质疏松和骨坏死等，存在较大的未满足临床需求。 ┃IgA肾病的致病机制假说 IgA肾病药物研发进度 证券研究报告 作用类型 药物名称 靶点 公司 全球进度 中国进度 激素类 Nefecon GR Calliditas&云顶新耀 批准上市 申请上市 甲泼尼龙 GR 辉瑞 临床III期 临床III期 血管紧张素/内皮素通路 Sparsentan ETAR/AT1 Travere&CSLVifor 批准上市 无申报 Atrasentan ETAR Chinook&信瑞诺医药 临床III期 临床III期 氯沙坦钾 AT1 默沙东 临床III期 无申报 SC0062 ETA/ETB 智康弘仁 临床II期 临床II期 B细胞免疫 斯贝利单抗 APRIL Visterra 临床III期 临床III期 泰它西普 BLyS/APRIL 荣昌生物 临床III期 临床III期 阿塞西普 BAFF/BLySAPRIL VeraTherapeutics 临床III期 无申报 BION-1301 APRIL Chinook&信瑞诺医药 临床III期 申请临床 Tegoprubart CD40L EledonPharmaceuticals 临床II期 申请临床 菲泽妥单抗 CD38 Morphosys&天境生物 临床II期 无申报 APLN-303 BAFF/APRIL AlpineImmuneScience 临床I/II期 无申报 mezagitamab CD38 武田 临床I期 临床I期 作用类型 药物名称 靶点 公司 全球进度 中国进度 补体通路 纳索利单抗 MASP2 Omeros 临床III期 临床I期 Iptacopan CFB 诺华制药 临床III期 临床III期 IONIS-FB-LRx CFB Ionis&Roche 临床III期 申请临床 CM-338 MASP2 康诺亚生物 临床II期 临床II期 SHR-2010 MASP2 恒瑞医药 临床II期 临床II期 ACH-5228 CFD 阿斯利康 临床II期 无申报 BCX-9930 CFD BiocrystPharmaceuticals 临床II期 无申报 avacopan C5aR CSL 临床II期 无申报 Ravulizumab C5 阿斯利康&Xencor 临床II期 无申报 Cemdisiran C5 AlnylamPharmaceuticals 临床II期 无申报 Pegcetacoplan C3 ApellisPharmaceuticals 临床II期 无申报 KP104 C5/CFH KiraPharmaceuticals 临床II期 临床II期 vermicopan CFD 阿斯利康 临床II期 临床II期 ARO-C3 C3 ArrowheadPharmaceuticals 临床I期 无申报 HRS-5965 CFB 恒瑞医药 临床I期 临床I期 其他 DM199 KLK1 DiaMedica&复星医药 临床II期 临床II期 HR-19042 未披露 恒瑞医药 临床II/III期 临床II/III期 HS-10390 未披露 豪森药业 临床I期 临床I期 XH-S003 未披露 星浩澎博 临床I期 申请临床 ADR-001 未披露 Rohto&盐野义 临床I期 无申报 IgA肾病的新药研发方向包括：1）改良型激素药物；2）靶向血管紧张素/内皮素；3）靶向B细胞免疫通路；4）靶向补体及凝集素通路。 诺华CFB抑制剂iptacopan治疗IgA肾病临床III期达到中期分析终点 证券研究报告 2023年10月2日，诺华宣布iptacopan治疗IgA肾病的临床III期研究APPLAUSE-IgAN达到预先指定的9个月中期分析终点，与安慰剂相比达到具有临床意义和高度统计学意义的蛋白尿减少，安全性与此前报道一致。该研究以双盲方式继续进行，通过测量24个月内估计的肾小球滤过率（eGFR）斜率来评估iptacopan减缓IgAN进展的能力，这是研究结束时的主要终点，预计将于2025年得到最新结果。诺华将与监管机构沟通并于2024年向FDA提交加速批准申请。 Iptacopan是一种针对补体替代途径的FactorB抑制剂，此前曾在阵发性夜间血红蛋白尿的两项III期研究中获得阳性结果，正在接受监管机构的审查。Iptacopan 也在C3肾小球疾病、非典型溶血性尿毒症综合征和免疫复合物膜增殖性肾小球肾炎的III期临床试验中进行研究。 此前在临床II期研究中，与安慰剂相比iptacopan在90天时降低蛋白尿的剂量具有统计学意义，Iptacopan200mgBID组达到降低23%的效果。此外Iptacopan耐受性良好，未发生严重感染。 ┃Iptacopan作用机制┃Iptacopan临床II期研究结果 资料来源：诺华官网，诺华Investorpresentation（2021.6），华创证券 MASP-2是另一个有望用于IgA肾病治疗的新靶点，是补体系统凝集素通路中的效应酶及关键介体，而凝集素通路是激活补体系统的主要通路之一，主要由组织损伤和微生物感染激活。抑制MASP-2可能不会影响经典的补体途径，从而避免对其他免疫应答的干扰。 目前进度最快的是Omeros的MASP-2单抗Narsoplimab，已经向FDA递交造血干细胞移植相关的血栓性微血管病的BLA申请，正在开展IgA肾病治疗的临床III期试验。此前公布的临床II期试验结果显示，Narsoplimab药物治疗组患者的蛋白尿减少了50%-90%，肾小球滤过率稳定或增加，展现积极疗效。 康诺亚生物研发的CM338是靶向MASP-2的人源化高效拮抗性抗体，临床前试验的结果显示其与MASP-2的亲和力远高于Narsoplimab类似物，抑制凝集素通路激活的功效超过Narsoplimab类似物50倍，目前已进入临床II期阶段。 ┃MASP2在补体系统激活中的作用┃Narsoplimab治疗IgA肾病的II期临床试验结果 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号 资料来源：JonathanBarratt,etal.,IgAnephropathy:thelectinpathwayandimplicationsfortargetedtherapy，RichardA.Lafayette,etal.Safety,TolerabilityandEfficacyofNarsoplimab,aNovelMASP-2 6InhibitorfortheTreatmentofIgANephropathy，Omeros官网，康诺亚生物官网，华创证券 细胞因子B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）是肿瘤坏死因子家族的成员，可促进与IgA肾病相关的B细胞存活和自身抗体产生，因此通过靶向BLyS和APRIL有望发挥治疗效果。 ┃BLyS/APRIL参与IgA肾病的发病过程 2023年1月30日，VeraTherapeutics宣布，其在研的靶向BLyS和ARPIL的重组融合蛋白阿塞西普在IgA肾病患者中开展的IIb期临床试验达到主要终点。 这项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的IIb期试验评估了阿塞西普在116名IgA肾病中的安全性和有效性。主要终点为第24周的尿蛋白肌酐比值（UPCR）变化，结果显示，75及150mg剂量组的蛋白尿水平与基线相比平均降低了31%，显著优于安慰剂组（p=0.037）。其中150mg剂量组蛋白尿水平相比基线平均降低了33%，显著优于安慰剂组（p=0.047）。探索性终点分析结果显示，阿塞西普组的估计肾小球滤过率（eGFR）在24周内保持稳定，且Gd-IgA1降低。 2023年6月更新的36周数据显示，在符合方案分析集（PP）中，150mg剂量组的蛋白尿比基线减少了43%（p=0.003），而意向治疗（ITT）分析集中蛋白尿减少了35%（p=0.012）。在对所有随机患者的ITT分析中，通过eGFR测量，接受安慰剂治疗的患者的肾功能预计会下降，而接受150mg阿塞西普治疗的患者在第36周的eGFR稳定。eGFR的这种差异具有统计学意义（Δ11%，p=0.038）和临床意义（5.8mL/min/1.73m2）。此外，在第36周，150mg阿他西普组的Gd-IgA1比基线减少了64%（p＜0.0001）。 安全性方面，阿塞西普耐受性良好，与先前观察到的安全性一致。与安慰剂相比，感染率没有增加，总体严重不良事件发生率较低（2%），也没有因低丙种球 蛋白血症而停药或中断用药。3%接受150mg阿塞西普治疗的患者和9%接受安慰剂治疗的患者出现严重治疗突发不良事件（TEAE）。 ┃阿塞西普治疗IgA肾病的IIb期临床试验结果 泰它西普是荣昌生物研发的BLyS/APRIL双靶点融合蛋白，能够降低B细胞介导的自身免疫应答，有望用于多种自身免疫疾病的治疗。该药物已于2021年3月获得NMPA附条件上市批准，用于治疗在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）成年患者。 荣昌生物当前正在中美两地开展泰它西普治疗IgA肾病的临床试验，美国的临床III期研究于2022年11月18日获批，并已就国内临床III期方案与CDE达成一致。 在中国完成的一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验结果显示，泰它西普治疗组患者的尿蛋白水平与基线相比显著降低，240mg组 平均减少49%，相比安慰剂组，其差异具有统计学意义。安全性方面，所有组中TEAE接近，均为轻中度，未报告严重TEAE。 ┃泰它西普治疗IgA肾病的II期临床试验结果 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号 9资料来源：荣昌生物官网，JichengLv,etal.,RandomizedPhase2Trialof TelitaciceptinPatientsWithIgANephropathyWithPersistentProtei