医药行业周报：小细胞肺癌治疗迎来突破，DLL3靶向TCE和ADC表现亮眼

行业研 究医药 2024年11月03日 行业周报 看好/维持 医药 小细胞肺癌治疗迎来突破，DLL3靶向TCE和ADC表现亮眼 走势比较 24/3/26 24/6/6 24/8/17 报告摘要 20% 10% 23/11/3 24/1/14 太 0% 平 (10%) 洋 (20%) 证 (30%) 券 股 份 医药沪深300 子行业评级 本周我们讨论小细胞肺癌治疗DLL3靶向TCE和ADC研发的情况。 24/10/28 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性、高级别的神经内分泌癌 （NEC），每年占癌症诊断的13%–15%。被诊断为小细胞肺癌的患者预后很差，5年生存率从局限性疾病的27%到转移性疾病的3%不等。大多数患者无法通过现有的治疗手段实现长期疾病控制，存在巨大的未满足临床需求。 DLL3在大约80%的小细胞肺癌（SCLC）和其他神经内分泌肿瘤中普遍表达，而在正常细胞中却极少表达，因此是一种非常出色的小细胞肺癌特异性靶点。 有化学制药无评级 限 中药生产无评级 生物医药Ⅱ中性 公其他医药医中性 司疗 证推荐公司及评级 券 研相关研究报告 究 报<<胰腺癌攻坚战号角已吹响，国产 告ADC有望破局>>--2024-08-26 <<KarXT有望近期获批上市，抗精神 病药物市场迎来变革>>--2024-09-17 <<重组白蛋白商业化之路道阻且长，持续看好人源产品投资机会>>--2024-09-30 证券分析师：谭紫媚 电话：0755-83688830 E-MAIL：tanzm@tpyzq.com 分析师登记编号：S1190520090001 2024年5月17日，FDA加速批准安进（Amgen）公司开发的双特异性T细胞结合器（BiTE，DLL-3TCE）Imdelltra（tarlatamab）上市，用于治疗经化疗治疗进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者，对于SCLC疾病、靶点DLL-3、TCEmodality破局实体瘤，带来三重重要意义。 目前几种用于治疗小细胞肺癌和其他神经内分泌癌的DLL3靶向疗法已经进入临床阶段，包括抗体偶联药物（ADC）、T细胞结合器 （TCE）和嵌合抗原受体（CAR）疗法。我们将重点关注DLL3TCE和ADC在小细胞肺癌治疗领域的最新数据与临床进展，建议关注再鼎医药和泽璟制药。 相关标的：再鼎医药、泽璟制药。 行情回顾：本周医药板块下跌，在所有板块中排名第29位。本周（10 月28日-11月1日）生物医药板块下跌2.87%，跑输沪深300指数 1.19pct，跑赢创业板指数2.27pct，在30个中信一级行业中排名第29 位。 本周中信医药子板块除了医药流通子板块上涨外，其余板块下跌。其中医药流通子板块上涨1.02%；医疗服务子板块下跌4.91%，跌幅较大。 投资建议：把握“关键少数”，寻求“单品创新+出海掘金+政策催化”潜在机遇 （1）单品创新，渐入佳境：CNS系列（恩华药业、丽珠集团、苑东生物）、创新医械（微电生理、惠泰医疗、赛诺医疗）。 （2）出海掘金，拨云见日：创新制药（药明合联、科伦博泰生物-B、乐普生物、宜明昂科、微芯生物、百奥泰）、体外诊断（新产业、亚辉龙、万孚生物、华大智造）。 （3）设备更新，催化在望：迈瑞医疗、联影医疗、开立医疗、澳华内镜、祥生医疗。 风险提示：行业监管政策变化的风险，市场竞争日趋激烈的风险，新品研发、注册及认证不及预期的风险，安全性生产风险，业绩不及预期的风险。 目录 一、小细胞肺癌治疗迎来突破DLL3靶向TCE和ADC表现亮眼5 二、行业观点及投资建议：创新仍是医药领域重要投资主线10 三、板块行情11 (一)本周板块行情回顾11 (二)港股通资金持仓变化14 图表目录 图表1：ES-SCLC患者治疗手段依旧局限5 图表2：ZL-1310临床表现6 图表3：ZL-1310临床开发计划7 图表4：注射用ZG006结构图8 图表5：本周生物医药子板块涨跌幅8 图表6：本周中信医药指数走势11 图表7：本周生物医药子板块涨跌幅11 图表8：本周中信各大子板块涨跌幅12 图表9：2010年至今医药板块整体估值溢价率13 图表10：2010年至今医药各子行业估值变化情况13 图表11：南下资金港股通持股市值情况（亿元）14 图表12：南下资金港股通本周持股市值变化（亿元）14 一、小细胞肺癌治疗迎来突破DLL3靶向TCE和ADC表现亮眼 肺癌是全世界发病率和死亡率最高的实体瘤，小细胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)恶性程度高，约占肺癌总数的15％。小细胞肺癌(SCLC)是一种与吸烟相关的高度异质性神经内分泌肿瘤，具有分化程度低、侵袭性强、倍增时间短、早期易出现远处转移等生物学特点，尽管大多数患者初治对放、化疗敏感，但复发率高、转移迅速、临床预后极差，5年生存率较低。 临床实践中，由于早期转移，只有一小部分患者适合根治性肺切除术，这些患者需要辅助铂 -依托泊苷化疗。对于疾病局限于胸部的患者，标准治疗包括胸部放疗和同时进行铂-依托泊苷化疗。转移性（广泛期）疾病患者接受铂类依托泊苷化疗联合免疫疗法的治疗。尽管SCLC最初对铂类化疗非常敏感，但由于耐药性的发展，这些反应是短暂的，中位总生存（OS）时间仅为9～11个月，中位无进展生存（PFS）时间不足5个月。 获得性耐药和远处转移是患者死亡的主要原因。免疫检查点抑制剂的出现虽然把一线治疗的中位OS提高至12~15个月左右，但在治疗耐药后，患者可选择的治疗方案仍然有限。受限于缺乏可靠的临床前模型、晚期可干预靶点局限，SCLC临床研究进展缓慢，存在巨大的未满足临床需求。 图表1：ES-SCLC患者治疗手段依旧局限 备注：(1)LeoraHornetal.2018NEJM;Paz-Ares,Luis,etal.TheLancet394.10212(2019):1929-1939. (2)Anti-PD-L1(atezolizumabordurvalumab)+platinum+etoposide.(3)atezolizumabordurvalumab. (4)Platinum+etoposidere-treatmentifprogressioninmorethan6months,orsingle-agentchemotherapy(lurbinectedin,topotecan,irinotecan)ifprogressioninlessthan6months.(5)Ahnetal.NEnglJMed.2023;Sandsetal.WCLC2024;AmgenMay2024InvestorPresentation 资料来源：再鼎医药ENA2024，太平洋证券整理 细胞肺癌长期被视为无靶点疾病，治疗手段有限。DLL3是一种在小细胞肺癌中高表达（约 85%-94%）的蛋白质，而在正常细胞中几乎不表达，因此是一种非常出色的小细胞肺癌特异性靶点。 2016年，艾伯维58亿美金重金收购Stemcentrx公司，将DLL-3ADCRova-T收入麾下；然而Rova-T小细胞肺癌多项临床III期折戟，给了Amgen在该靶点上第一个成功的机会。2024年5月17日，FDA加速批准安进（Amgen）公司开发的双特异性T细胞结合器（BiTE，DLL-3TCE）Imdelltra（tarlatamab）上市，用于治疗经化疗治疗进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者，对于SCLC疾病、靶点DLL-3、TCEmodality破局实体瘤，带来三重重要意义。 目前几种用于治疗小细胞肺癌和其他神经内分泌癌的DLL3靶向疗法已经进入临床阶段，包括抗体偶联药物（ADC）、T细胞结合器（TCE）和嵌合抗原受体（CAR）疗法。我们将重点关注DLL3ADC和TCE在小细胞肺癌治疗领域的最新数据与临床进展。 1.再鼎医药DLL3-ADCZL-1310一期响应率高 ZL-1310是再鼎医药与宜联生物合作开发的DLL3ADC，包括人源化抗DLL3抗体、易受蛋白酶裂解影响的接头和新型喜树碱衍生物作为其有效载荷。它通过均匀共轭的亲水性接头-有效载荷组合实现了高药物抗体比(DAR8)。2024年ENA大会，再鼎医药展示了ZL-1310的临床I期数据。虽然样本量不大，但初步疗效令人印象深刻。 图表2：ZL-1310临床表现 资料来源：再鼎医药ENA2024，太平洋证券整理 疗效方面，ZL-1310在试验中总的ORR达到74%，均为PR（部分缓解）；而患者基线方面，56%的患者接受了2线以上的治疗，92%的患者此前接受过PD-(L)1治疗。从患者疗效的柱状图来看，1.6mg/kg的剂量是目前来看最为合适的剂量，2.4mg/kg的剂量组有一例SD，还有一例进展。 该ORR比Rova-T的I期临床数据好，横向和安进的DLL3/CD3双抗Tarlatamab进行对比， ORR率更高一些。 图表3：ZL-1310临床开发计划 资料来源：再鼎医药ENA2024，太平洋证券整理 后续再鼎医药计划将ZL-1310推进至小细胞肺癌（SCLC）治疗的早期阶段，以及其他疾病治疗领域。 2.泽璟制药CD3/DLL3/DLL3三特异性抗ZG006一期安全性好 ZG006（CD3×DLL3×DLL3）是泽璟及其子公司GensunBiopharma开发的三特异性抗体药物，针对CD3及两个不同DLL3表位；抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合，抗CD3端结合T细胞。通过衔接肿瘤细胞和T细胞，ZG006将T细胞拉近肿瘤细胞，从而利用T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。 ZG006是全球第一个针对DLL3表达肿瘤的三特异性抗体（CD3×DLL3×DLL3），是全球同类首创（First-in-Class）分子形式，具有成为同类最佳（Best-in-Class）分子的潜力。目前已获得美国FDA和中国NMPA临床试验许可，并被美国FDA授予孤儿药资格认定（Orphan-drugDesignation）。 图表4：注射用ZG006结构图图表5：本周生物医药子板块涨跌幅 资料来源：泽璟制药官网，太平洋证券整理资料来源：诺康药研帮，太平洋证券整理 截至2024年8月8日，《ZG006在晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者中的耐受性、安全性、有效性和药代动力学的剂量递增和多队列扩展的I/II期临床研究》在晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者中I期剂量递增阶段已完成入组。已经完成的爬坡剂量组分别为0.1、0.3、1、3、10、30、60mg组，可评估24例受试者，其中大多数受试者（17/24）既往曾接受过至少两线抗肿瘤药物系统治疗。 有效性方面，在21例疗效可评估的小细胞肺癌（SCLC）受试者中，7例获得部分缓解（PR），5例疾病稳定（SD）且其中4例为缩小的SD。在接受ZG00610mg及更高剂量的9例SCLC受试者中（10mg组4例、30mg组2例、60mg组3例），有6例PR，其中10mg组3例、30mg组1例、60mg组2例，ORR为66.7%；并有2例为肿瘤缩小的SD，DCR达88.9%。 安全性方面，24例受试者中，绝大多数治疗相关不良事件（TRAEs）的严重程度为1级或2级。最常见的TRAEs为发热、贫血和细胞因子释放综合征（CRS，3级CRS1例）。未观察到剂量限制性毒性（DLTs）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），也未发生导致治疗终止或死亡的TRAE。 DLL3靶向治疗为小细胞肺癌患者开辟了新的可能，这一创新方法提高了肿瘤治疗的精准度。DLL3ADC非常适用于小细胞肺癌这类适应症：上下游通路并不完全明晰，但是有着非常确定性的肿瘤细胞过表达靶点。再鼎ZL-1310在患者身上看到了初步良好的治疗效果；而DLL3TCE在复发/难治性小细胞肺癌患者的有效性已经得到了验证，泽璟制药的ZG006比着安进的tarlatamab 增强了CD3端的功