医药生物行业周报：小细胞肺癌靶向疗法谁能胜出？

小细胞肺癌领域或将迎来变革性获益。 2023年12月FDA对安进靶向CD3/DLL3的双抗AMG757晚期小细胞肺癌（SCLC）申请给予优先审评，打破晚期SCLC末线有效疗法欠缺的现状。与此同时，2023年海外其他大药企通过“License-in”方式布局SCLC，从而补齐肺癌适应症领域的管线缺口，转让方主要包括第一三共、翰森制药和金斯瑞生物科技子公司传奇生物。 临床需求缺口下靶向新药疗法谁能胜出？ 小细胞肺癌增殖率高、早期转移倾向强烈且预后不良，2024年预计中国新发病例数约18万人，美国新发病例数约3.8万人，由于缺乏行之有效的治疗方式，死亡率处于高位，早期疾病患者的中位生存期＜2年，转移性疾病患者的中位生存期约1年。 一线疗法：“免疫+化疗”模式较为普遍。 小细胞肺癌领域仅4个获批上市的PD1/PDL1产品，通过联合依托泊苷+铂类化疗用于广泛期SCLC患者的一线治疗。国产斯鲁利单抗和阿得贝利单抗在治疗一线SCLC上展现了优于阿替利珠单抗和度伐利尤单抗的临床数据。 末线疗法：尚缺乏有效治疗方式。 靶向DLL3、B7H3的多特异性抗体、CART疗法和ADC药物在治疗晚期末线SCLC上展现了良好潜力。对比临床数据，DS-7300（B7H3 ADC）vs HS-20093（B7H3 ADC）vs AMG-757(DLL3/CD3双抗)vs Keytruda（PD-1）：ORR（52.4%vs 77.8% vs 40% vs 35.7%），mPFS（ 5.6m vs NA vs 4.9m vs 2.1m ）。 投资建议 建议关注已布局SCLC适应症相关潜力产品的企业。推荐公司包括恒瑞医药（阿得贝利单抗）、泽璟制药（CD3/DLL3/DLL3三抗）、金斯瑞生物科技（DLL3 CART）；同时建议关注复宏汉霖（斯鲁利单抗）、百济神州（CD3/DLL3双抗）、翰森制药（靶向B7-H3 ADC）等。 风险提示：药物研发不及预期；市场竞争加剧；药物销售不及预期；海外拓展不及预期。 1.小细胞肺癌领域或将迎来变革性获益 1.1AMG757打破SCLC有效疗法欠缺现状 2023年12月FDA对安进DLL3/CD3双抗Tarlatamab(AMG757)针对晚期小细胞肺癌（SCLC）的BLA申请给予优先审评，打破了对应疾病领域欠缺有效疗法的现状。 AMG757有望成为首个获FDA批准的针对实体瘤的双特异性T细胞重定向抗体（BiTE）疗法。此次BLA主要基于DeLLphi-301的2期临床试验结果，在10mg组的100位患者中，主要临床终点ORR40%，此外mPFS 4.9m ，mOS 14.3m ，在既往接受过铂类化疗治疗的SCLC患者中表现出抗肿瘤活性、持久的客观反应和生存结果。 图表1:AMG757针对晚期小细胞肺癌的PFS和OS数据 1.2海外大药企license in规模初显 在AMG757获FDA优先审评的同时，2023年海外其他大药企纷纷通过“License-in”的方式完成对SCLC的布局，从而补齐肺癌适应症领域的管线缺口，其中2023年转让方主要包括第一三共、翰森制药、金斯瑞子公司传奇生物。 第一三共DS-7300：2023年10月第一三共同Merck就靶向B7-H3的ADC药物DS-7300签订许可协议，包括20亿美元首付款，以及高达55亿美元的未来里程碑付款。2023 ESMO会议上披露了临床试验DS7300-A-J101的21例患者数据，ORR52.4%（11/21），DoR 5.9m ，mPFS 5.6m ，mOS 12.2m ，≥3级的TEAE达36.4%，抗肿瘤反应持久，疗效显著。 翰森制药HS-20093：2023年12月翰森制药同GSK就靶向B7-H3的ADC药物HS-20093签订许可协议，包括1.85亿美元首付款，以及15.25亿美元的未来里程碑付款。2023 ESMO会议上披露了临床试验ARTEMIS-001的11例小细胞肺癌患者数据。 在可评估的9例SCLC患者中，ORR高达77.8%（7/9），显示了HS-20093良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。 传奇生物DLL3CART：2023年11月传奇生物同诺华就靶向DLL3的CART疗法签订了独家全球许可协议，包括1亿美元首付款，以及10.1亿美元的未来里程碑付款。 该产品于2022年11月获FDA批准IND，用于治疗广泛期小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌，2023年FDA授予其孤儿药称号，目前暂无临床数据读出。 图表2:小细胞肺癌领域靶向B7-H3、DLL3的药品/技术交易情况 2.适逢临床需求缺口，靶向新药疗法谁能胜出？ 小细胞肺癌（SCLC）作为高级别的神经内分泌癌，同吸烟患病率相关联，死亡率高企。小细胞肺癌主要发生在当前或既往的吸烟者中，约占肺癌病例15%，其中2/3的患者在初诊时存在远期转移（转移部分主要位于侧肺、大脑、肝脏、肾上腺和骨骼）。 小细胞肺癌增殖率高、早期转移倾向强烈且预后不良，2024年预计中国新发病例数约18万人，美国新发病例数约3.6万人，由于缺乏行之有效的治疗方式，死亡率处于高位，早期疾病患者的中位生存期＜2年，转移性疾病患者的中位生存期约1年。 图表3:美国小细胞肺癌发病率和生存率统计 图表4:小细胞肺癌每年新发病例数（万人） SCLC欠缺有效治疗方式，目前仍以放化疗和免疫疗法为主。极少数SCLC病例表现为孤立性肺结节，这部分患者适用于手术切除、立体定向消融放疗和辅助治疗化疗。 局限性或局部晚期SCLC患者通常采用伴随放化疗治疗，后续可进行预防性全脑照射。 转移性SCLC患者则通常采用化疗联合PD-L1抑制剂的方式，随后进行长达1年的PD-L1抑制剂维持治疗，当前巩固性放疗在化疗中作用尚不清楚。对于复发性疾病，目前美国获批用于二线治疗的药物包括拓扑替康和卢比克替定，针对三线及以后目前仅抗PD1免疫治疗药物可以考虑使用。 图表5:小细胞肺癌分期治疗方法 2.1一线疗法：“免疫+化疗”模式较为普遍 “免疫+化疗”模式通常用于广泛期小细胞肺癌一线治疗。当前小细胞肺癌领域获批的PD1/PDL1产品包括阿替利珠单抗（Roche）、度伐利尤单抗（AZ）、斯鲁利单抗（复宏汉霖）、阿得贝利单抗（恒瑞医药），其通常联合依托泊苷+铂类化疗用于广泛期SCLC患者的一线治疗。 图表6:小细胞肺癌领域获批PD1/PDL1产品 国产斯鲁利单抗和阿得贝利单抗治疗一线SCLC展现了优于阿替利珠单抗或度伐利尤单抗的临床数据。斯鲁利单抗vs阿得贝利单抗vs阿替利珠单抗vs度伐利尤单抗：mPFS（5 .7m vs 5.8m vs 5.2m vs 5.1m ），mOS（1 5.4m vs 15.3m vs 12.3m vs 13.0m ）。 图表7:国内外PD-1/PD-L1产品在小细胞肺癌适应症的主要研究数据 2.2末线疗法：尚缺乏有效治疗方式 靶向DLL3、B7H3的多特异性抗体、CART疗法、ADC药物在治疗晚期SCLC末线患者展现了良好潜力。DLL3/CD3双抗/三抗是通过分别靶向SCLC肿瘤细胞表达的DLL3分子和T细胞表达的CD3分子，招募并诱导T细胞活化扩增后对SCLC癌细胞进行杀伤。B7-H3在约65%的SCLC肿瘤中呈中高度表达，当下B7-H3 ADC主要通过抗体精准靶向后定位于SCLC肿瘤区域，利用细胞毒素药物进行化疗治疗。 图表8:AMG 757（CD3/DLL3双抗）结构及作用机制 图表9:DS-7300（B7-H3 ADC）结构 针对晚期SCLC末线疗法，CD3/DLL3双抗临床进度最快，其他潜在治疗方式包括CD3/DLL3三抗、B7-H3 ADC，DLL3 CART等。AMG757申请上市让CD3/DLL3双抗药物备受关注，晚期SCLC患者具备更多的潜在疗法选择。国内企业中，泽璟制药ZG006的CD3/DLL3/DLL3三抗处于临床Ⅰ/Ⅱ期阶段；翰森制药靶向B7-H3 ADC药物HS-20093处于Ⅱ期临床，早期临床数据ORR达77.8%，已同GSK签订合作协议；宜联生物靶向B7-H3 ADC药物YL-201处于Ⅰ/Ⅱ期临床阶段；传奇生物靶向DLL3 CART药物LB2102目前处于Ⅰ期临床，虽无临床数据读出，但已同诺华签订合作协议。 图表10:晚期小细胞肺癌领域末线治疗药物的临床进度 针对重度经治SCLC患者，B7-H3ADC药物和CD3/DLL3双抗临床疗效优于抗PD-1免疫抑制剂。除了传统化疗和免疫疗法以外，SCLC有效治疗选择有限，因此末线新药研发上市具备一定紧迫性。我们将几款在研新药疗法的临床数据与keytruda进行对比，几乎都展现了优于后者的疗效，其中B7-H3 ADC疗效最为显著。DS-7300 vs HS-20093 vs AMG-757 vs Keytruda：ORR（52.4%vs 77.8%vs 40%vs 35.7%），mPFS（5 .6m vsNAvs 4.9m vs 2.1m ）。 图表11:晚期小细胞肺癌领域末线治疗药物的临床数据对比 3.相关标的 建议关注已布局SCLC适应症相关产品的企业，包括恒瑞医药（阿得贝利单抗）、复宏汉霖（斯鲁利单抗）、百济神州（CD3/DLL3双抗）、泽璟制药（CD3/DLL3/DLL3三抗）、翰森制药（靶向B7-H3ADC）、传奇生物（DLL3CART）等。 3.1恒瑞医药 恒瑞医药具有行业领先的制药全面集成平台，在肿瘤、自免、代谢等多个疾病领域广泛布局并纵向发展，其中肺癌适应症产品管线储备丰富，布局全面。阿得贝利单抗是中国首个获批小细胞肺癌适应症的自主研发PD-L1抑制剂，打破了3年来进口PD-L1抑制剂产品在治疗广泛期小细胞肺癌领域的垄断地位，于2023年3月获批上市，联合卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。该产品已被北京、上海、成都等多地纳入“惠民保”特药报销目录。 图表12:恒瑞医药在肺癌适应症的管线布局 3.2复宏汉霖 复宏汉霖拥有完善高效的全球创新中心和一体化生物制药平台，前瞻性布局多元化、高质量的产品管线。其首款自主研发的创新型抗PD-1单抗汉斯状于2022年3月在中国首次获批上市，目前可用于治疗微卫星高度不稳定实体瘤、鳞状非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌（2023年获批，全球首个获批一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗）及食管鳞状细胞癌。未来将在全国同步开展多项肿瘤免疫联合疗法临床试验，广泛覆盖肺癌、食管癌、头颈鳞癌和胃癌等适应症。 图表13:复宏汉霖在肺癌适应症的管线布局 3.3百济神州 百济神州作为全球性的生物技术公司，同多家实力药企合作开发实体瘤管线，肺癌领域产品布局丰富，AMG-757将在晚期SCLC领域开辟新局面。其中NSCLC领域已有PD1抗体替雷利珠单抗、靶向KRAS G12C的小分子药物sotorasib获批上市； SCLC领域，同Amegen合作开发的靶向CD3/DLL3双抗tarlatamab（AMG 757）目前处于申报上市阶段，将为晚期SCLC末线患者提供更多有效治疗选择。 图表14:百济神州在肺癌适应症的管线布局 3.4泽璟制药 泽璟制药在新药研发领域拥有丰富的经验储备，拥有两个特色核心技术平台，在肺癌领域布局潜力品种，SCLC新药ZG006具备First-in-Class潜力。公司依托小分子药物研发及产业化平台、复杂重组蛋白新药和抗体新药研发及产业化平台开发了创新潜力品种，其中SCLC领域靶向CD3/DLL3/DLL3三抗药物ZG006是全球首个针对DLL3表达肿瘤的三特异性抗体，具有成为同类首创分子的潜力，在小鼠肿瘤模型上具有显著的肿瘤抑制作用，可以导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退，成药潜力高。 图表15:泽璟制药在肺癌适应症的管线布局 3.5翰森制药 翰森制药战略性布局全球市场，“自研+BD”驱动高质量发展。靶向B7-H3ADC药物HS-20093紧跟第一三共DS-7300研发进度，具