寻找未被满足的临床需求（2）：小细胞肺癌：TCE、ADC有望改写治疗范式

证券研究报告|2024年08月22日 寻找未被满足的临床需求（2） ——小细胞肺癌：TCE、ADC有望改写治疗范式 行业研究·行业专题医药生物 投资评级：优于大市（维持评级） 证券分析师：张佳博 证券分析师：陈益凌 证券分析师：陈曦炳 021-60375487 021-60933167 0755-81982939 zhangjiabo@guosen.com.cn chenyiling@guosen.com.cn chenxibing@guosen.com.cn S0980523050001 S0980519010002 S0980521120001 •小细胞肺癌存在高度未被满足的临床需求。小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%，每年在中国有约16万新发患者，根据疾病发展阶段，小细胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）两个阶段，分别约占到小细胞肺癌的1/3和2/3。小细胞肺癌的治疗手段以化疗和免疫治疗为主：ES-SCLC1L标准治疗为免疫治疗（PD-1/PD-L1单抗）联合含铂双药化疗，一线治疗进展后的患者，一般采用其他化疗手段。小细胞肺癌的预后较差，存在高度未被满足的临床需求，新靶点、新机制的产品有潜力改写SCLC临床指南。 •DLL3TCE：Tarlatamab临床数据优秀。DLL3在小细胞肺癌中有广泛的表达，是理想的治疗靶点。在经历了DLL3ADC的失败之后，安进的DLL3TCE（T细胞衔接器）tarlatamab在经治的SCLC患者中展现出优秀的临床数据，且于2024年5月获FDA加速批准ES-SCLC2/3L适应症。目前tarlatamab在ES-SCLC1L和LS-SCLC中也开启了3期临床，致力于覆盖更前线的SCLC患者。泽璟制药、百济神州、中国生物制药等公司通过自研、对外合作等方式布局DLL3TCE赛道，产品在在研品种中进度靠前。 •B7-H3ADC：领先产品进入关键临床。B7-H3是一种跨膜免疫调节蛋白，在包括SCLC在内的多瘤种中过表达，是治疗SCLC的热门靶点之一。第一三共的I-DXd/DS-7300是进度最快的B7-H3ADC，在SCLC2L适应症中已进入3期临床，并在早期的临床中展现出优秀的有效性和安全性数据，且具备在多瘤种中拓展的潜力。翰森制药的HS-20093是研发进度仅次于I-DXd的B7-H3ADC，已在中国进入3期临床；翰森也与GSK达成合作协议，在全球范围内共同开发HS-20093。 •SCLC的免疫组合疗法仍在探索中。SCLC患者对免疫治疗的响应率较低，目前仅有PD-1/PD-L1单抗获批上市，TIGIT单抗等的临床数据均不理想。君实生物的BTLA单抗JS004在早期的联合用药中体现出了良好的有效性和安全性，目前正在进行全球多中心的3期临床。 •投资建议：创新疗法进入收获期，关注研发进度靠前的国产创新药公司。小细胞肺癌的治疗范式将在未来2~3年内发生显著的改变，DLL3TCE、B7-H3ADC以及BTLA单抗等新靶点、新机制的产品有望成为主角，建议关注各靶点研发进度靠前的国产创新药公司：泽璟制药、翰森制药、君实生物等。 •风险提示：研发进度不及预期的风险、临床数据不及预期的风险、商业化进度不及预期的风险。 01 小细胞肺癌存在高度未被满足的临床需求 02 DLL3TCE：Tarlatamab临床数据优秀 03 B7-H3ADC：领先产品进入关键临床 04 免疫组合疗法仍在探索之中 05 投资建议及风险提示 •小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%，每年在中国有约16万新发小细胞肺癌患者，在美国约有3.3万新发患者。小细胞肺癌与吸烟高度相关，肿瘤增殖速度快、转移发生早，预后较差。根据疾病发展阶段，小细胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）两个阶段，分别约占到小细胞肺癌的1/3和2/3。 •小细胞肺癌的预后较差，5年生存率不足7%。小细胞肺癌对于初始的放化疗非常敏感，但容易对化疗耐药，大部分患者因疾病复发而死亡。对于局限期患者，治疗的目的是通过放化疗手段进行治愈（仅小部分患者适合接受手术以及后续的系统性辅助治疗）；对于广泛期患者，治疗的目的是通过系统性治疗缓解症状并延长生存期，但长期的生存十分罕见。 图：中国肺癌患者的分型及占比 资料来源：NCCN、国信证券经济研究所整理 •小细胞肺癌的研究和治疗领域进展较为缓慢，近年来取得一定的突破。SCLC约在100年前被首次发现，并在1968年发现其神经内分泌起源且与其他肺癌有明确区分。1973年，研究发现小细胞肺癌早期就具备转移性，使得手术治疗的获益较小；所以，后续的治疗以化疗或放疗为主。1980年代，研究表明含铂化疗联合胸部放疗可以提升患者的生存期，这也成为了SCLC的基础治疗。直到2019年，依托泊苷和卡铂/顺铂（EP）的组合一直是SCLC的标准治疗；后续与免疫治疗（PD-L1单抗）的组合进一步延长了患者的生存期。2024年，一款DLL3T细胞衔接器（TCE）获得FDA加速批准，用于二线治疗ES-SCLC患者，这也是小细胞肺癌领域取得的突破之一。 图：小细胞肺癌领域中的主要发现历程 资料来源：ZsoltMegyesfalvi,CarlGay,et.al.,CACancerJClin.2023;73:620–652，国信证券经济研究所整理 •小细胞肺癌被认为是一种神经内分泌（NE）起源的肿瘤，然而，根据一些NE细胞标志物，小细胞肺癌可以进一步划分为NE-high和NE-low两大类，前者具备典型的免疫荒漠特点（免疫细胞浸润较少）。另一方面，根据一些转录因子的表达情况，SCLC可以进一步细分为SCLC-A（ASCL1高表达）、SCLC-N（NEUROD1高表达）、SCLC-P（POU2F3高表达）以及SCLC-I（上述三种转录因子均不高表达），其中SCLC-A型最为常见，约占SCLC的40~50%，并可能与较差的预后相关。这些细分的亚型，对应不同的分子标志物，可能与潜在的肿瘤治疗靶点相关，但仍需要进一步的研究和临床验证。 图：小细胞肺癌的细分亚型 资料来源：KateSutherlandet.al.,Genes&Development36:241-258、国信证券经济研究所整理 •小细胞肺癌的治疗手段以化疗联合免疫治疗为主。小细胞肺癌是一种进展很快的恶性肿瘤，仅有少数LS-SCLC患者可以通过手术切除获益（约占SCLC人数的5%），对于其他LS-SCLC患者，标准治疗为同步放化疗（cCRT）或序贯放化疗（sCRT）。 •对于ES-SCLC患者，一线标准治疗为免疫治疗（PD-1/PD-L1单抗）联合含铂双药化疗（依托泊苷+卡铂/顺铂），一线治疗进展后的患者，一般采用其他化疗手段（拓扑替康/伊立替康/芦比替定等），或是采用DLL3xCD3双抗tarlatamab进行治疗。 图：ES-SCLC临床治疗范式 图：不同阶段SCLC的主要治疗手段 资料来源：ZsoltMegyesfalvi,CarlGay,et.al.,CACancerJClin.2023;73:620–652，国信证券经济研究所整理 一线二线三线 当前SoC PD-L1/PD-1抑制剂 + 依托泊苷+顺铂/卡铂 •含铂双药化疗（复发时间＞6个月） •芦比替定 •其他化疗（拓扑替康/伊立替康） •Tarlatamab •安罗替尼 •临床试验 资料来源：NCCN、CSCO、国信证券经济研究所整理。注：芦比替定、Tarlatamab仅在美国获得加速获批上市；安罗替尼仅在中国获批上市。 表：NCCN指南推荐的SCLC治疗手段（version3.2024） 首选方案 •顺铂+依托泊苷 其他推荐方案 •顺铂/卡铂+依托泊苷 LS-SCLC的初始治疗或辅助治疗：推荐接受4周期系统性治疗 ES-SCLC的初始治疗：接受4周期的治疗，但是某些患者可能在治疗4周期后基于疗效和耐受性接受6周期治疗 图：中国肺癌患者的分型及占比 首选方案 •卡铂+依托泊苷+阿替利珠单抗，阿替利珠单抗维持治疗(1类) •卡铂/顺铂+依托泊苷+度伐利尤单抗，度伐利尤单抗维持治疗(1类) 其它推荐方案 •卡铂/顺铂+依托泊苷用于某些情况的方案 •卡铂/顺铂+伊立替康 SCLC后续全身治疗(PS0-2)： 无化疗间隔时间（CTFI）>6个月的患者 其他推荐方案 首选方案 •临床试验 •铂基双联复治 •卢比替定 •拓扑替康口服或静脉注射 •伊立替康 •塔拉妥单抗（Tarlatamab） 首选方案 •临床试验 •卢比替定 •拓扑替康口服或静脉注射 •伊立替康 •塔拉妥单抗 •CTFI为3-6个月者可考虑铂基双联复治 资料来源：NCCN指南、国信证券经济研究所整理 无化疗间隔时间（CTFI）≤6个月的患者 其他推荐方案 •纳武利尤单抗或帕博利珠单抗（既往没有接受过ICI治疗） •紫杉醇 •替莫唑胺 •环磷酰胺/多柔比星/长春新碱（CAV） •多西他赛 •吉西他滨 •口服依托泊苷 表：2024年CSCO指南推荐的SCLC治疗手段 分期分层I级推荐II级推荐III级推荐ES-SCLC的初始治疗 PS0~2PS3~4 无局部症（SCLC所致） 状且无脑 转移 化疗+免疫治疗： 斯鲁利/阿得贝利/阿替利珠/度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂，4周期后斯鲁利/阿得贝利/阿替利珠/度伐利尤单抗维持治疗（优选，1A类）化疗： 依托泊苷/伊立替康+顺铂/卡铂（1类） 1.依托泊苷+洛铂 2.CR或PR的患者： （1）胸部放疗（2A类） （2）PCI（2A类） 3.曲拉西利或G-CSF（含铂化疗± 曲拉西利或G-CSF（含铂化疗±免疫检查点抑制剂前预防应用）（2A类免疫检查点抑制剂前预防应用） （2A类） 替雷利珠单抗+卡铂或顺铂+依托泊苷，4周期后替雷利珠单抗维持治疗（1A类） 特瑞普利单抗+卡铂或顺铂+依托泊苷，4~6周期后特瑞普利单抗维持治疗（1A类） PS3~4 （非SCLC所致） 最佳支持治疗（2A类） 二线治疗 ≤6个月复发 拓扑替康（1类） 临床试验 伊立替康/紫杉醇/多西他赛/吉西 他滨/口服依托泊苷/长春瑞滨/替苯达莫斯汀（2B类）莫唑胺（2A类）芦比替定（2A类）曲拉西利或G-CSF（拓扑替康前预 防应用）（1A类） ＞6个月复发 选用原方案 芦比替定（2A类） 三线及以上治疗 PS0~2分安罗替尼（2A类）资料来源：CSCO、国信证券经济研究所整理 临床试验 纳武尤利单抗/帕博利珠单抗（2A类） •IMpower133研究是一项全球多中心ph1/3研究，旨在评价阿替利珠单抗联合依托泊苷+卡铂（EC）化疗在广泛期SCLC一线治疗的疗效和安全性。阿替利珠单抗+EC组和安慰剂+EC组分别入组了201例和202例患者。中位随访13.9个月后，IMpower133研究达到主要终点，与标准化疗相比，阿替利珠单抗联合化疗的中位OS延长了2个月（12.3vs10.3个月，HR=0.70，95%CI：0.54-0.91）。凭借IMpower133的关键临床，FDA于2019年3月批准阿替利珠单抗ES-SCLC1L适应症，这也是首个获批此适应症的免疫治疗。 •CASPIAN研究是一项全球多中心、随机、开放的Ⅲ期临床研究，评估了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合依托泊苷+顺铂/卡铂（EP）方案化疗在广泛期SCLC患者一线治疗中的疗效。研究共纳入了805例广泛期SCLC患者。度伐利尤单抗+EP组的中位OS为12.9个月，较EP组的10.5个月具有显著生存优势（HR=0.75，p=0.0032）。度伐利尤单抗同样获批ES-SCLC1L适应症。 •值得注意的是，免疫治疗在部分患者中获得了长期的响应，患者的3年/5年生存率大幅优于对照组。 图：IMpower133&CASPIAN试验OS曲线 资料来源：LeoraHorn,et.al.NEnglJMed.2018;379:2220-2229、Jona