医药行业周专题：HARMONi-2中期数据发布，AK112有望击败K药

行业研究|动态跟踪 看好（维持） HARMONi-2中期数据发布，AK112有望击败K药 ——医药行业周专题 医药生物行业 国家/地区中国 行业医药生物行业 报告发布日期2024年09月17日 核心观点 事件：2024年9月8日，康方生物在WCLC2024大会上公布PD-1/VEGF双特异性抗体AK112（依沃西单抗）单药对比帕博利珠单抗（K药）单药一线治疗PD-L1 表达阳性（PD-L1TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究(HARMONi-2）的中期数据，AK112一线治疗PD-L1阳性NSCLC，相比帕博利珠单抗显著延长了患者的中位无进展生存期（mPFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），成为全球首个对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果的随机对照大III期研究。 AK112初步击败K药，取得全方位优势。HARMONi-2研究中，AK112相比K药在 PD-L1高表达、PD-L1低表达、鳞癌和非鳞癌患者群体中均取得了一致且显著的优势。特别值得关注的是：1）AK112在K药的优势领域（PD-L1TPS≥50%患者）取得了显著优势（PFSHR为0.46）；2）在传统VEGF禁忌人群鳞癌患者中获益显著且安全性良好，与PD-1单抗联用抗血管药物存在区别。然而，也需要注意：1）目前数据成熟度不高，后续数据可能会发生变化；2）PFS获益能否转化为OS获益仍未知；3）HARMONi-2研究选择的对照组（K药单药）和临床实践存在差异，尤其在PD-L1低表达人群中；4）HARMONi-2研究仅纳入中国人群，未来需要 伍云飞wuyunfei1@orientsec.com.cn 执业证书编号：S0860524020001香港证监会牌照：BRX199 傅肖依fuxiaoyi@orientsec.com.cn 执业证书编号：S0860524080006 国际多中心研究证明其在更广泛人群中的获益。但总体而言，我们认为AK112已经展示了击败K药的潜力和希望。 多领域布局，AK112有望成为下一代肿瘤免疫基石药物。通过HARMONi-2研究，AK112已初步展现了出色的安全性和相比K药更优的疗效，为更多联用疗法提供了较大的想象空间，有望成为下一代IO（肿瘤免疫）基石药物。目前，AK112已开展 28项临床研究，涵盖14个瘤种，其中肺癌领域开展的临床研究数量最多。全球范围内，处于III期及以后的以PD-（L）1为基础的双抗/融合蛋白类药物已有9款，但国内企业进度较为领先，国内其他同类药物的数据同样值得期待。 投资建议与投资标的 HARMONi-2研究的中期数据表明AK112有望击败K药，下一代IO基石药物曙光已现。IO治疗涵盖多个适应症，已成为肿瘤治疗中的基石疗法，商业潜力巨大。国内药企在基于PD-（L）1的双抗/融合蛋白类药物中进度领先，其他品种的临床数据亦值得关注。建议关注：康方生物(09926)、恒瑞医药(600276)、康宁杰瑞制药- B(09966)等。 风险提示 创新药的开发风险高，临床试验可能会因为疗效、安全性、策略调整等问题进度慢于预期甚至失败； 如果未来同靶点药物增加导致竞争加剧，可能会对在研药物的商业化价值产生影响。 院内回归，坚守“药品+器械”：——医药生物2024年中报综述 双抗交易火热，国产创新成果丰富：——医药行业周专题 从礼来32亿美金收购看自免新方向：——医药行业周专题 2024-09-09 2024-08-12 2024-07-29 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 目录 一、HARMONi-2结果发布，AK112初步击败K药4 1.1AK112对比K药展现全方位优势4 1.2争议仍存，后续结果值得期待6 二、多领域布局，AK112有望成为下一代IO基石药物8 三、投资建议与投资标的10 四、风险提示10 图表目录 图1：HARMONi-2数据成熟度不高7 图2：AK112开展的临床研究（按治疗领域划分）8 表1：HARMONi-2临床研究结果4 表2：K药一线治疗PD-L1阳性non-AGANSCLC的临床研究数据5 表3：LEAP-007临床研究数据6 表4：AK112联用化疗对照PD-1抑制剂联合化疗的临床研究概况8 表5：AK112在不同适应症中开展的联用临床研究（截至2024年9月）9 表6：以PD-（L）1为基础的双抗/融合蛋白类药物概览（截至2024年9月）9 一、HARMONi-2结果发布，AK112初步击败K药 1.1AK112对比K药展现全方位优势 康方生物在WCLC2024大会上发布了AK112（依沃西单抗）对照帕博利珠单抗（K药）一线治疗驱动基因阴性（non-AGA）PD-L1阳性（TPS≥1%）的非小细胞肺癌（NSCLC）III期临床研究（HARMONi-2）中期分析结果，成为全球首个对比K药取得显著阳性结果的随机对照III期研究： 1）全分析集中，AK112的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均优于K药，mPFS达 11.14个月（K药为5.82个月），PFSHR达0.51（P＜0.0001），即相比K药，AK112治疗组患者进展或死亡的风险降低49%； 2）亚组分析结果显示，AK112在PD-L1不同表达水平以及不同病理类型患者中的PFS获益均更显著； 3）总体安全性和K药相当，可能的VEGF相关AEs发生率较K药高，但均为1-3级，并且出血发生率相较K药未显著增加。 表1：HARMONi-2临床研究结果 临床研究 HARMONi-2（NCT05499390） 治疗药物 依沃西单抗单药 帕博利珠单抗单药 患者人数 198 200 患者基线 PD-L1TPS ≥50%：41.9% 1-49%：58.1% ≥50%：42.5% 1-49%：57.5% 病理类型 鳞癌：45.5% 非鳞癌：54.5% 鳞癌：45.5% 非鳞癌：54.5% 转移情况 肝转移：12.6%脑转移：16.7% 肝转移：14.0%脑转移：19.5% 全分析集 ORR 50.0% 38.5% DCR 89.9% 70.5% mPFS 11.14mo.；HR：0.51 （0.38，0.69） 5.82mo. 亚组分析 PD-L1低表达（TPS1-49%） PFSHR：0.54（0.37，0.79） PD-L1高表达（TPS≥50%） PFSHR：0.46（0.28，0.35） 鳞癌 HR：0.48（0.31，0.74） 非鳞癌 HR：0.54（0.36，0.82） TRAEs 任意级别 89.8% 81.9% 3级或以上 29.4% 15.6% 导致的停药 1.5% 3.0% 导致的死亡 0.5% 1.0% irAEs 任意级别 29.9% 28.1% 3级或以上 7.1% 8.0% 可能的 VEGF相 关AEs 任意级别 47.7% 21.1% 3级或以上 10.2% 1.0% 主要AEs* 蛋白尿：31.5%（3.1%）高血压：15.7%（5.1%）出血：14.7%（1.0%）动脉栓塞：1.0%（1.0%） 蛋白尿：10.1%（0%）高血压：2.5%（0.5%）出血：11.1%（0.5%）动脉栓塞：0.5%（0%） 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 静脉栓塞：0%（0%） 静脉栓塞：0.5%（0%） *注：括号外为任意级别AEs的发生率，括号内为3级或以上AEs的发生率数据来源：WCLC2024，东方证券研究所 HARMONi-2现有结果中，有两大亮点值得额外关注：亮点1：在K药优势领域取得显著优势。 从患者基线看，相较于KEYNOTE-042研究，HARMONi-2纳入的PD-L1低表达患者比例及脑转 /肝转患者比例更高。 从亚组分析看，无论PD-L1表达水平，AK112治疗组的PFS获益均优于K药治疗组，其中PD-L1高表达患者获益更为显著。从KEYNOTE-042研究可以看出，K药在PD-L1TPS≥50%患者中的PFS和OS获益更为显著，且HARMONi-2中K药的疗效数据与KEYNOTE-042研究接近。 在患者基线水平不占优，K药数据和历史数据接近的情况下，AK112在K药的优势领域（即PD- L1TPS≥50%患者）正面击败了K药。 表2：K药一线治疗PD-L1阳性non-AGANSCLC的临床研究数据 临床研究 KEYNOTE-042 KEYNOTE-042China 治疗药物 帕博利珠单 抗单药 含铂双药化 疗 帕博利珠单 抗单药 含铂双药化 疗 患者人数 637 637 128 134 患者基线 PD-L1TPS ≥50%：47%1-49%：53% ≥50%：47%1-49%：53% ≥50%： 56.3%1-49%：43.7% ≥50%： 55.2% 1-49%： 44.8% 病理类型 鳞癌：38%非鳞癌：62% 鳞癌：39%非鳞癌：61% 鳞癌：55.5%非鳞癌：44.5% 鳞癌：56.7%非鳞癌：43.3% 转移情况 脑转移：5% 脑转移：5% 脑转移： 1.6% 脑转移： 1.5% 全分析集 ORR 27% 27% 31.3% 24.6% mDoR 20.2mo. 8.3mo. 15.4mo. 10.9mo. DCR 66% 79% / / mPFS 5.4mo. 6.5mo. 6.3mo. 6.7mo. HR 1.07（0.94，1.21） 1.00（0.76，1.31） mOS 16.7mo. 12.1mo. 20.2mo. 13.5mo. HR 0.81（0.71，0.93） 1.00（0.76，1.31） TPS1-49% mOS 13.4mo. 12.1mo. 18.6mo. 10.4mo. HR 0.92（0.77，1.11） 0.71（0.46，1.09） TPS≥20% mPFS 6.2mo. 6.6mo. 6.2mo. 7.2mo. HR 0.94（0.80，1.11） 0.95（0.69，1.29） mOS 17.7mo. 13.0mo. 21.9mo. 13.5mo. HR 0.77（0.64，0.92） 0.66（0.47，0.92） TPS≥50% mPFS 7.1mo. 6.4mo. 8.3mo. 6.5mo. HR 0.81（0.67，0.99） 0.84（0.58，1.21） mOS 20.0mo. 12.2mo. 24.5mo. 14.8mo. HR 0.69（0.56，0.85） 0.63（0.43，0.94） 数据来源：Lancet，IntJCancer，东方证券研究所 亮点2：鳞癌患者获益显著且安全性良好，与PD-1单抗联用抗血管药物存在区别。 AK112为PD-1/VEGF双抗，难免会与PD-1单抗联用抗血管药物进行对比。 鳞癌是抗血管药物的弱势领域，HARMONi-2纳入的鳞癌患者中，72.2%为中央型，10.0%患者的肿瘤存在空洞、坏死，6.7%患者存在肿瘤包绕重要血管，这些患者人群是传统抗VEGF治疗的禁忌人群（贝伐珠单抗会导致肺鳞癌患者出现严重或致命性的出血）。从AK112的不良反应发生率看，出血的发生率相较K药并未显著增加，仅有的2例3级出血事件发生在非鳞癌患者中。 既往也曾有在NSCLC一线治疗中探索过PD-1单抗+VEGF抑制剂药物组合，如K药联用仑伐替尼（也称为“可乐组合”）一线治疗PD-L1阳性的转移性non-AGANSCLC的III期临床研究LEAP-007。LEAP-007研究中“可乐组合”表现出PFS显著获益，但OS却无显著优势。从亚组分析看，“可乐组合”在PFS的优势主要来自非鳞癌患者及PD-L1TPS1-49%患者的贡献。