连麦产业大咖之TCE双抗20240910

连麦产业大咖之【TCE双抗】20240910_原文 2024年09月11日18：30 发言人00：00 也是非常感谢大家晚上抽出宝贵的时间，来参加我们这个DCE双抗的一个交流会。然后近期的话就是整个包括像同润的一个出海，包括像今天scorn，然后公布它CD34620管线以后，整个股价的一个表现也非常好。所以整个这个领域相对来说也比较的一个算近期比较热门的一个点。 连麦产业大咖之【TCE双抗】20240910_原文 2024年09月11日18：30 发言人00：00 也是非常感谢大家晚上抽出宝贵的时间，来参加我们这个DCE双抗的一个交流会。然后近期的话就是整个包括像同润的一个出海，包括像今天scorn，然后公布它CD34620管线以后，整个股价的一个表现也非常好。所以整个这个领域相对来说也比较的一个算近期比较热门的一个点。对。 发言人00：23 然后我们今天也是非常有幸的邀请到我们产业内的一个非常资深的一个研发的一个专家，来给大家做这一块的一个整体的一个介绍。包括我们整个的一个包括技术领域，非常详细的一个解答。对然后呃下面我也是把时间交给我们李总，让他先给大家介绍一下整个这个行业。后面的话我也是带着大家的一些问题，来和李总做一个进一步的一个交流。欢迎李总。好好好，感谢组织本次的这个交流。 发言人00：59 然后我其实先讲讲我个人的背景。其实我原来是国内分子生物学医博士毕业以后，其实进入到这个工业界里面，一开始做了一些跟TCRT相关的一些免疫疗法以后，其实就到了一家专门从事双抗，研发的公司里面。那这个公司，其实，主要也是国内，最早一波从事这种，CD3双抗研发的公司。这个其实也是基于，过往我们的整个团队，包括我们的整个背景，因为像咱们公司创始人其实在做双方做的比较早。 发言人01：36 settle，就CD19CD3在内的一些双方的研发。所以其实我们也是经过这几年的一个包括我们从平台，包括管线，我们的整个的一个一个发展。其实我们现在也算是在国内，这边其实有比较多的一些布局。 发言人02：01 其实过往其实我们也看到这双抗这个东西，其实它不算是一个很新的东西了，可能大概也有大概五六十年的这么一个发展的历程。其实双方一开始的这个概念，他就是为了去做这种engaged去去设计的。就是说他至于后来的一些什么双靶点，双细胞因子这种通路其实很多的还是后来大家的一些开发的策略，再去做了另外的尝试。 发言人02：29 其实一开始大家就想去做了一个inengage的这么一种模式。但是它本身是一个非天然的人工结构，对吧？就是一般双抗来讲，它它不可能说在同一个单抗上面可以同时结合两个靶点，所以怎么去把这两边这个抗体把它扯到一块，这个首先是比较关键的。所以这个就涉及到了一些平台方面的概念。其实双方平台它不是说一个什么物理上的一个概念，那主要就是怎么样通过一些手段，我们把两个不同的结合域把它拉到一起，并且让它有着非常好的一个成效性。并且在后续我们在下游的一些开发当中，能够符合我们CNP的相关的一些要求。 发言人03：14 那可能一开始，就大家可能用的比较多的，比较简单粗暴的，就是利用一些化学偶联的方式，就相当于把两个抗体怎么样把它拉起来。再到后来，就是嗯包括像一些基因工程，包括像一些抗体工程的开发以后，我们也看到有一些包括像这个EMA。第一款获批的这个CD3的双抗，叫那个传就是用那个川网公司的叫removeback，就是一个EDC跟CD3的1个双抗。那个公司它主要就是利用这个大小鼠杂交素融合的 方式，就是产生了一个融合的杂交素的抗体。然后在里面当然产生出来的基本上就是一些全鼠源的，就是一个大鼠和小鼠的一个杂合抗体了。 发言人03：58 当然这个技术的一些缺陷也比较多了。首先它是选蜀源的序列，其次就是说整个分离纯化也是比较难的，它是一个无差别无选择的这么一个生产的方式。再到后来就是包括像bike，包括像我们看到现在像罗氏的比较经典的一个农民后的技术，包括像金麦的一个DO8点的技术，包括像banker，包括像国内也有很多有代表性的一些技术。 发言人04：23 其实我们认为对于PCE的这个发展，也是最近这几年迎来了一个比较大的一个算是一个收获期，一个成熟期。很重要的一个原因，就是因为现在的这个平台技术的发展哈那这这是一方面。还有另外一方面，过往困扰TCE的一个很重要的问题，就是它的一个安全仓。其实跟很多的一些T细胞疗法也一样，包括像ABC也一样，也是在克服 了并且解决了他们这个治疗窗口的问题，它可以通过加大它的剂量，扩大这个治疗窗，尤其是针对一些末线的患者，这一点是非常重要的。所以不光是在血液瘤，尤其现在我们看到这样一些实体旅游当中，也已经其实也得到了一些很好的应用。 发言人05：08 那还有一个，就现在比较火热的就是对于这种自免疾病。自免疾病其实从目前来讲跟TG最大的一个关联，可能就是在于这个B细胞的清除，去实现一种免疫重置的这么一个效果。从而去彻底的去想要去根治。就是说在这种自身免疫性疾病相关的，会针对自身的一些抗原，会分泌一些抗体这么一些B细胞的这么一个机理。 发言人05：36 我首先就是大概一个开场看看各位有什么想想需要补充的，或者是我们是直接就着这个问题就往下去交流了。好的，李总我这边先跟您请教一下，我们这一块因为其实TCE的这个产业化的话，其实也是可能是在22年，包括像罗氏几个要开始上市，所以想先跟您请教一下。因为整个这个行业发展了很多年，然后为什么是基本上在22年以后，整个产业化是得到一个实现，它里面的底层的技术的一个壁垒大概在什么地方？OK，这个其实是有两方面的。其实大概我刚刚也提到了，其实从二年之前就是真正获批的这个双抗。 发言人06：25 第一款就是我刚刚提到的这个M公司的这个remove。那当然就是说他那个平台也不太好。他后来这个公司trial也是因为一些商业的原因，也是被辗转的去易易主。所以其实那款药，虽然它的治疗的效果也很好，但是它主要是治疗这个恶性腹水。但其实它原来是在欧洲获批的话，其实欧洲其实没有那么多患者，就是会进展到有腹水那个那个阶段。对，虽然他这个药疗效很好，但是其实他卖的不都不是很好，那包括他自己的原因，他所以那款药也退市了。但是他一开始也是针对像胃癌，像一些视频有有做过一些早期的一些开发。但是因为公司也没钱了，也没有往下做。 发言人07：14 那真正的一，就是真正第一款在FDA获批的这个双抗的，就是这个blinkcycle了。就是这个CD19CD3的，这个原来是由这个M谬，然后后来是被到了这个AZ，然后后来安定就转让过去了。这款药其实它算是第一款获批的商家。但是它获批存在着几个，首先这个药有几个方面的一些缺陷。第一 个就是说因为他用的这个平台，它是一个叫by，相当于就是把两个单抗上面的V区，通过这个连接子进行这种串联。它它不是一个天然的一个抗体的结构，它相当于就是一个重组蛋白，我们是 叫fragment，就是这种片段化这种设计。它的一个目的主要是为了简化这个双抗的结构，就是让它不会产生这种错 配。 发言人08：10 其实刚刚我还需要补充一点，就是说为什么我们认为TCE对于双抗平台的这种需求，会比一般的其他的这种双创要更高的。因为现在我们看到其实国内也有很好的一些双创的品种平台，包括像他方，包括像爱麦对吧？他们也是基于一个可能PDone，或者是PDone为base的一些双抗，包括像EGFR等等。其实他们对于这种双碳分子的设计，其实没有TCE要求这么高。因为它可以采用这种左右对称的2比2的这种设计。那对于TCE来讲，尤其是CB3的这种TCE来讲，基本上只能采用这种单价的这种结合。 发言人08：51 也就是说它要采用这种非对称的设计，为什么呢？因为如果设想一个双抗，我们采用了一个对称的设计的话，它同一个分子上面可以去结合两个T细胞。那么这两个T细胞之间其实它也会。自相残杀，他自己会有一个叫crosslink，就是TT包之间也会杀伤。所以像TCE，一般我们看到所有的基本上已经获批的这些药，都是基于一个左右非对称的设计。 发言人09：19 那对于一个单抗来讲，它是一个两条正面，两个轻面组成的一个左右对称的结构。我们要防止它错配，就必须要引入一些技术手段去防止它的错配，包括刚刚提到的这个拜卡，它就是利用一个一个单面的一个设计。这个bit其实虽然它没有任何错配的这种问题，但是同时他又引入了更多的一些问题。 发言人09：45 首先是他的表达量比较低，一般我们知道单抗每每一项的title大概会有3到5克。但当时这个拜特在做的时候，包括我们创始人跟我们讲，因为他原来就是做这个CMP做了好久。他说他们换了很多的这种数字细胞，做了很多的优化以后，还每一升也就是几百个毫克这种level。所以一般它的表达量就很弱，包括它没有了这个FC以后，它对于这种纯化化它的一个一个包括它稳定性，包括它也很一聚集，所以CNP当非常复杂，所以导致到这个blinkcycle当时出来以后，是，就是他们那个时候最贵的一款抗体药。所以基本上也是大几十万几十万美金这么一个年均的这样的费用。 发言人10：38 而且大家最诟病他的就是他缺少了FC以后，他就是你在体内的这个半衰期就是很短。大概人体内的半衰期大概只有两点多个小时。所以这个患者的给药依从性就很差了，要么就每天去打，要么就是一直挂一个泵，在一直在输 这个药。所以其实过往，我们看到就是您提到就是2022000年以前的这些伤害。我们认为就是由于它的这个平台或者是技术不太成熟，所以导致到没有很好能提高他的这个成长性。真正我们看到都是在2000年前，一些我们认为更新的一些平台。 发言人11：21 它就是对于双抗的这种设计有了一个更新的理念哈那当中比较具有代表性的就是像罗氏的这个跟简单tech的这个notintohold的技术。包括罗氏不光有nm还有像crossmap。像戴森源它自己本身也有一个FC的一个技术，还有像共同拼电等等的一些技术，像金map就是一个dealbody的技术。 发言人11：43 其实这些技术他们主要解决了什么问题呢？主要就是双抗分子设计的问题。现在我们看到现在刚刚您提到就是说我们现在2000年、两千两、2020以后所披的这些药，其实基本上它涨的都是跟单看很像的，基本上也是有两个重量跟两个轻链组成，对吧？但是它都用到了不同的一个一些基因工程的防错配的技术。包括像糯米之后，它就是通过一个在CH3的界面引入这个氨基酸的突变去一边是形成一个很大的一个侧面的结构，一边是形成一个小的凹进去的这么一个结构，就有点像那个乐高玩具一样的，它把它给拼搭起来。那像这个dealbody主要就是用IGD4的，它它那个叫CC就是一个交换的技术。 发言人12：38 他们都是或多或少在一定程度上去解决了过往他可能在双创平台上面的一些缺陷。首先这个第一点是来自于平台这一块。还有另外一块很重要的就是一些法典上面的一些研究了。 发言人12：53 因为其实在2020年以前，就真正比较好的一些肿瘤相关的靶点，其实其实不算太多，乃至到目前来讲，我们都认为不算有太多。包括PCE也好，包括像ABC也好，就真正的能够起到很好的一个肿瘤靶向作用的靶点其实并不多哈。比较经典的就是像two，包括像一些实体瘤的靶点，另外很多的就是像一些血液瘤的靶点，CB19、CB20BCMA、GPRCFD，其实这些版本都是在可能2002000年以后的话才出来。那么对于他们的一些抗体发现可能都是在2010年以后。那么再把它做成双抗以后，大概这个时间的发展就是来到了20220年左右。 发言人13：42 这些药，都是通过，而且，这些药，他们获批的这个时间节点还也有比较大的一个提前。因为他们基本上都都是通过这种一二期融合的方式去设计。他们的获批也只是说这种附条件上市，也不是说这种provo。所以其实大概的这种时间，包括整个历史的发展的一个脉络，据我了解就是这么一个时间节点。 发言人14：11 好，谢谢李总。我这边再跟您请教一下，在TC双方的车辆设计这一块，包括像那个CDM的亲和力