医药生物行业专题研究：TCE双抗赛道（1），创新药两年内的赛道性投资机会

医药生物 证券研究报告|行业专题研究 2023年05月24日 创新药两年内的赛道性投资机会——TCE双抗赛道（1） 新一代双抗疗法，领先的药效机制。TCE双抗是一类通过在空间上拉近T细胞和肿瘤细胞来实现肿瘤杀伤的新型抗体，相比目前单抗的间接抗肿瘤机制可以直接杀伤肿瘤细胞，药效作用具有较大优势。 技术壁垒高，具备平台化潜力。CD3的亲和力调节以及双抗间距等众多参 增持（维持） 行业走势 数均会影响T细胞的激活能力。所以其整体具有较高的技术壁垒容易实现技术优势。同时由于其Fab端两侧均可以替换，通过选择不同的TAA以及CD3的效价，可以根据不同的肿瘤类型进行定制化的靶向设计从而实现平台化设计。 16% 0% 医药生物沪深300 临床需求旺盛，国内市场存在长期空缺。从全球市场来看，血液瘤治疗药物领域，“重磅炸弹”数量较多，但其较高的售价使得国内患者仍旧难以负担，整体市场存在长期空缺。 综合来看，从投资角度我们认为需要重点关注TCE双抗领域的投资机会，其有望成为未来两年的创新药投资新亮点。 （1）技术成熟，适应症覆盖逐步完善：从全球产业发展来说，基于CD3为基础的TCE近年来获批上市产品逐渐增多，反映其具有较高门槛筛选技术逐步成熟，临床开发步入收获阶段。并且产品适应症从滤泡淋巴瘤逐步覆盖至大B细胞淋巴瘤，白血病等。 （2）平台类技术，发展潜力巨大：TCE双抗整体结构均可以定向修改，目前已经作为平台型技术广泛应用，不仅覆盖血液瘤，在实体瘤上的临床也逐步推进。 （3）国内快速追赶，有望实现三重共振：国内目前在TCE双抗领域布局了较多数目的产品管线，且大部分处于临床一期或临床一/二期，未来一至两年内有望大批临床数据读出。同时随着海外公司管线的逐步开展以及销售额的逐步公告，有望实现海外销售+海外临床+国内临床的三重共振催化。 风险提示：临床进展不及预期，宏观环境影响，产品销售不及预期。 -16% 2022-052022-092023-012023-05 作者 分析师张金洋 执业证书编号：S0680519010001邮箱：zhangjy@gszq.com 研究助理陈欣黎 执业证书编号：S0680123050004邮箱： 相关研究 1、《医药生物：何为筛选医药国改标的“�因素框架”及3大国改标的复盘》2023-05-21 2、《医药生物：布局减重领域的国际国内公司有哪些？进展如何？》2023-05-15 3、《医药生物：历史上片仔癀提价后股价和业绩是怎么反应的？》2023-05-07 请仔细阅读本报告末页声明 内容目录 1TCE双抗是什么？3 2TCE双抗具有更加直接的肿瘤杀伤机制4 2.1IgG抗体杀伤作用主要依赖NK细胞，补体系统及巨噬细胞4 2.2TCE双抗激活T细胞，肿瘤杀伤机制更加直接6 2.2.1直接激活T细胞减少中间过程6 3TCE双抗兼具技术门槛及平台化特性8 3.1TCE双抗技术门槛较高，亲和力等参数调节较为微妙8 3.1.1CD3高亲和力促进体外杀伤，低亲和力提升激活数量并改善PK-PD8 3.1.2CD3端和TAA距离影响TCE双抗药效8 3.1.3TCE双抗具备平台型技术的潜力9 4TCE双抗步入收获期，适应症覆盖逐步完善10 4.1凭借优异疗效实现产品升级迭代10 4.2血液瘤替代市场具有广阔空间12 5.国内产品进入临床关键时期，血液瘤/实体瘤全方位布局14 5.1血液瘤领域升级换代历史性机遇，国内药企力求超越14 5.2实体瘤新型治疗手段，国产药企布局“FIC”15 6.全面分析TCE双抗投资机会16 7风险提示17 图表目录 图表1：TCE双抗的结构3 图表2：单抗结构4 图表3：ADCC作用机制4 图表4：CDC作用以及ADCP作用机制5 图表5：T细胞激活过程5 图表6：TCE双抗杀伤B细胞肿瘤机制6 图表7：T细胞激活机制6 图表8：CD8+T细胞杀伤机制7 图表9：高亲和力CD3设计提升体外杀伤效果8 图表10：低亲和力提升肿瘤部位靶向8 图表11：TCE双抗结构直接影响药效9 图表12：CD28TCE双抗设计及药效机制9 图表13：目前上市的TCE双抗10 图表14：Mosunetuzumab和利妥昔单抗在FL末线患者数据对比11 图表15：Mosunetuzumab全球部分临床进展11 图表16：全球恶性血液病新发病例（万人）12 图表17：2021年全球销售额排前20的肿瘤药物销售数据12 图表17：美国市场血液瘤平均治疗年化费用（万/美元）13 图表19：国内滤泡淋巴瘤上市药物14 图表20：国内CD3/CD20双抗临床进展14 图表21：国内部分TCE双抗临床进展15 1TCE双抗是什么？ TCE双抗是一类通过在空间上拉近T细胞和肿瘤细胞来实现肿瘤杀伤的新型抗体，从结构上来看，其抗体Fab端一端为免疫细胞激活位点（以CD3为代表），另一端为肿瘤靶向臂（TAA），负责结合肿瘤细胞表面抗原。通过CD3靶向抗体结合T细胞表面的CD3亚基，一方面将T细胞拉近到肿瘤细胞周围，另一方面将T细胞激活从而实现肿瘤杀伤作用。 图表1：TCE双抗的结构 资料来源：Perspective:DesigningT-CellEngagersWithBetterTherapeuticWindows，国盛证券研究所 2TCE双抗具有更加直接的肿瘤杀伤机制 目前TCE双抗大部分的应用领域仍在于血液瘤领域，其药效机制与传统的IgG单抗有较大区别。通常认为TCE的药效比IgG所介导的ADCC更加有效。 2.1IgG抗体杀伤作用主要依赖NK细胞，补体系统及巨噬细胞 目前IgG单抗主要结构包括结合抗原的Fab端和结合NK细胞，巨噬细胞，补体系统等的Fc端。以肿瘤治疗为例，Fab结合肿瘤表面的抗原后，根据Fc端的不同杀伤机制可以分为三种类型（1）ADCC：抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（2）CDC：补体依赖的细胞毒性（3）ADCP：抗体介导的细胞吞噬作用。 图表2：单抗结构 资料来源：MERCK，国盛证券研究所 ADCC：是指抗体的Fab端和肿瘤细胞结合，抗体的Fc端和NK细胞等免疫细胞结合，实现NK细胞对于肿瘤细胞的定向杀伤。其主体杀伤效果主要来源于NK细胞。 图表3：ADCC作用机制 资料来源：上海儒百生物，国盛证券研究所 CDC效应：是指抗体Fab端和目标细胞结合形成六聚体复合物，激活补体经典途径，形成攻膜复合物从而将靶细胞裂解。 ADCP机制：则主要依赖巨噬细胞的吞噬作用，抗体通过与其抗原识别结合到靶细胞上， 随后将吞噬细胞与其Fc段结合到靶细胞上，一旦与吞噬细胞的FcR结合，目标细胞即 被吞噬。 所以整体而言，单抗抗肿瘤主要利用Fc端所介导的ADCC，CDC和ADCP的药理机制更多依赖于NK细胞，补体通路以及巨噬细胞。 图表4：CDC作用以及ADCP作用机制 资料来源：科研星球，国盛证券研究所 T细胞激活机制不同：需要抗原呈递细胞参与 T细胞表面并不表达FcγR，其激活需要依赖表达FcγR的抗原呈递细胞（DC细胞等） 结合Fc端后，将其在细胞内部消化再通过MHC将消化后的片段多肽呈递给T细胞，从而实现T细胞的激活，因此利用单抗的Fc端诱导细胞杀伤并不能够直接激活T细胞。 图表5：T细胞激活过程 资料来源：FcGammaReceptorsandTheirRoleinAntigenUptake，Presentation，andTCellActivation，国盛证券研究所 2.2TCE双抗激活T细胞，肿瘤杀伤机制更加直接 2.2.1直接激活T细胞减少中间过程 相比较单抗的Fc端诱导杀伤作用，TCE双抗对于T细胞的激活会更加直接，其肿瘤杀伤机制主要利用Fab端的TAA和CD3靶向臂。 TCE双抗一端的TAA抗体可以结合至肿瘤表面相关靶点，另一端的CD3抗体与T细胞表面的TCR-CD3复合物结合，将激活信号传递至T细胞内。由于CD3本身就是T细胞活化的第一信号，所以CD3抗体不需要MHC进行抗原呈递就可以激活T细胞。所以TCE双抗对于T细胞的激活作用会更加直接。 图表6：TCE双抗杀伤B细胞肿瘤机制图表7：T细胞激活机制 资料来源：维真生物，国盛证券研究所资料来源：SinoBiological，国盛证券研究所 静息CD8+T细胞能够扩增和分化为细胞毒性效应细胞（也称细胞毒性T淋巴细胞或CTL细胞）其通过直接或间接的方法杀死受感染细胞或癌细胞来发挥功能。其杀伤机制主要包括以下三种： （1）颗粒酶介导的直接杀伤：CTL通过细胞间接触，释放细胞溶解酶（如颗粒酶B）。CTL释放的穿孔素在靶细胞膜中“打”孔，致使颗粒酶B被动向内扩散，然后引起靶细胞凋亡。 （2）死亡受体介导的直接杀伤：CTL表达的Fas配体（Fas-L）与靶细胞表达的受体Fas 相互作用导致。Fas/Fas-L的连接可通过半胱天冬酶依赖性途径导致靶细胞凋亡。 （3）CTL介导的间接杀伤：CTL还可以通过分泌细胞因子（远距离作用）间接诱导“旁邻”肿瘤细胞死亡。例如，TNFα分泌可以诱导表达TNF受体的邻近肿瘤细胞凋亡。 图表8：CD8+T细胞杀伤机制 资料来源：Thermofisher，国盛证券研究所 3TCE双抗兼具技术门槛及平台化特性 3.1TCE双抗技术门槛较高，亲和力等参数调节较为微妙 由于TCE双抗的药理作用是通过激活T细胞杀伤肿瘤细胞产生的，其主要通过CD 3抗体激活T细胞表面TCR-CD3复合物发挥作用，因此CD3的亲和力对于T细胞的激活能力起到相对关键的作用。 3.1.1CD3高亲和力促进体外杀伤，低亲和力提升激活数量并改善PK-PD 根据目前的研究结果，CD3抗体与T细胞结合的亲和力选择较为微妙。根据体外的结果，提升CD3亲和力可以更好的在体外激活T细胞，提升杀伤肿瘤细胞能力。但CD3的过高亲和力会让双抗占住细胞CD3的抗原，持续活化该细胞，最终导致T细胞的耗竭。低亲和力选择会使得TCE双抗不断和不同细胞的CD3结合并解离，与T细胞反复结合产生的瀑布效应导致T细胞成簇，最终可以更好地活化大量T细胞。 同时研究表明，CD3高亲和力的双抗分子主要分布在脾脏和肿瘤区域，CD3低亲和力的分子更多的分布在肿瘤区域。 因此CD3端抗体亲和力的选择需要综合判断，有较高技术壁垒。 图表9：高亲和力CD3设计提升体外杀伤效果图表10：低亲和力提升肿瘤部位靶向 资料来源：Acrobiosystems，国盛证券研究所资料来源：Acrobiosystems，国盛证券研究所 3.1.2CD3端和TAA距离影响TCE双抗药效 正常抗原呈递细胞（APC）与T细胞之间的生理免疫突触是T细胞活化的关键。APC和T细胞之间的膜距离大约在13-15nm。根据文献报道，TCE双抗两端的长度可以直接决定TCE双卡对于肿瘤细胞的杀伤效果，4-13nm的距离是比较有效的结合距离，过近或者过远都会对药效产生影响。 图表11：TCE双抗结构直接影响药效 资料来源：上海玮驰，国盛证券研究所 3.1.3TCE双抗具备平台型技术的潜力 目前TCE双抗体现出来平台型技术的优良潜质，其Fab端的两臂均可以实现定制化设计。 在CD3端，可以通过不同价位的CD3抗体选择，来自主选择对于T细胞的激活能力。目前同样有采用CD3，CD28双靶点激活通路的抗体，因为CD28是T细胞激活的第二级信号，所以可以实现对于T细胞激活的增强。 在TAA端，可以根据不同的肿瘤类型进行定制化的靶向设计，例如目前针对血液瘤主要靶向CD20靶点，针对实体瘤则可以设计DLL3，GPC3等靶点。 图表12：CD28TCE双抗设计及药效机制 资料来源：医学界，国盛证券研究所 4TCE双抗步入收获期，适应症覆盖逐步完善 Catumaxomab是全球首个商业化的TCE双抗，靶头分别是CD3/EpCAM，用于治疗EpCAM阳性恶性肿瘤引起的恶性腹水。但由于其为鼠源性双抗，整体副作用较为严重。上市之后