创新药周报：BCMA CAR-T治疗重症肌无力超70%患者达到主要终点

证券研究报告 创新药周报20240707： BCMACAR-T治疗重症肌无力超70%患者达到主要终点 2024-7-7 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 重症肌无力（MG） 证券研究报告 重症肌无力（MG）是一种针对神经肌肉接头（NMJ）而引发的自身免疫性疾病，临床表现为全身骨骼肌波动性无力与易疲劳，活动后加重，休息后好转。 在神经肌肉接头处，神经通过释放神经递质（i.e乙酰胆碱）与肌肉上的受体相互作用，刺激肌肉收缩。在约85%的MG患者中，免疫系统会产生IgG1抗体，这些抗体会与NMJ突触后膜处的乙酰胆碱受体（AChR）结合，形成膜攻复合物（MAC），最终导致AChR破坏，NMJ传导障碍，从而不能产生足够的终板电位引发肌肉收缩。另外15%MG患者的发病机制则为IgG4抗体通过与肌肉特异性激酶（MuSK）结合，抑制突触后AChR簇聚集，导致神经肌肉传递失败。 MG的全球患病率约为15~25/10万，发病率为0.4~1.0/10万。MG在各个年龄阶段均可发病，在30岁和50岁左右呈现发病双峰；在中国，儿童及青少年MG（JMG） 构成第3个发病高峰。2020年，一项以国家卫生健康委员会医院质量监测系统数据库为基础的研究显示，中国MG发病率为0.68/10万，70~74岁年龄组人群发病 率最高。住院病死率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。患者平均住院日为8天，住院费用中位数为6859元，医保覆盖率为67.4%。 ┃MG发病机制 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载3 资料来源：李柱一&常婷《重症肌无力的诊断与治疗》； Kurniawan,S.N.,MyastheniaGravis：anUpdate；华创证券 MG治疗方法 证券研究报告 目前针对MG有几种主要的治疗思路，包括使用抗胆碱酯酶药物缓解症状、使用糖皮质激素、免疫调节治疗（例如静脉注射免疫球蛋白[IVIG]、血浆置换）、免疫抑制剂或胸腺切除减轻自身免 疫反应。然而，这些现有治疗大多都存在无法根治异常免疫应答或有较多副反应或并发症等劣势。 胆碱酯酶抑制剂是治疗MG的主要药物。它能使胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，从而增强胆碱 能神经传递。然而，其缺点是不能改变疾病进程。此外，这类药物极少能够缓解患者的所有症状， 并且可能产生耐药性。 多数MG患者需使用糖皮质激素维持治疗。超过1/2的患者在大剂量激素治疗短期内病情会加重，可予起始剂量后缓慢减量。然而，糖皮质激素有两个缺点：1、其改善症状需要数月；2、长期服用可产生中度至严重的副作用。因此，在能够控制症状的前提下，应将激素尽可能减量。 当这些传统药物不能提供缓解时，可以使用针对和抑制免疫系统的单克隆抗体（i.e利妥昔单抗、依库珠单抗、efgartigimod等），但治疗价格相对高昂。 当出现可危及生命的肌无力危象时，可以使用静脉注射IVIG或血浆置换。经静脉给予IVIG需每天一次，持续5天，其中所含抗体可帮助控制免疫系统，阻止造成MG的自身免疫反应，超过2/3的患者1-2周内可减轻症状，疗效可以持续至多2个月。进行血浆置换时，患者体内的异常致病抗体将被从血液中滤出，达到改善效果。 胸腺在MG发病中所起的作用尚不清楚，65％的MG患者伴发胸腺增生，10％的患者伴发胸腺瘤，其中约一半的胸腺瘤是恶性的。对于<80岁的全身型肌无力的患者，可选择胸腺切除术；对于所有胸腺瘤患者都应该行胸腺切除术。术后，80%的患者症状可得到缓解或只需要使用较低剂量的维持量药物。 ┃MG治疗方案 资料来源：默沙东诊疗手册；RenatoMantegazza&CarloAntozzi，Whenmyasthenia Cartesian：专注细胞疗法的biotech 证券研究报告 CartesianTherapeutics是一家处于临床阶段的生物技术公司，致力于开发治疗自身免疫性疾病的mRNA细胞疗法。利用其专有的RNAArmory®平台，Cartesian公司内部生产的产品组合旨在方便门诊病人使用，而无需预处理化疗。 Descartes-08是Cartesian管线中的核心候选药物，是一款靶向BCMA的自体mRNACAR-T细胞疗法，可在3周内完成满足患者输注的加工。 BCMA是一种在浆细胞（PC）/浆母细胞和浆细胞树突状细胞（pDC）上表达的表面抗原。PC/浆母细胞和增殖B细胞只占B细胞的极小部分，但它们完全分泌了致病性自身抗体；同样，pDC也是抗原递呈细胞中的一个罕见亚群，通过分泌高水平的细胞因子（即I型干扰素），在许多人类自免疾病中导致炎症和组织损伤。因此，通过选择性地删除PCs/浆母细胞和pDCs，Descartes-08或可成为一个差异化的细胞疗法平台。 Cartesian正在全身性重症肌无力（gMG）和系统性红斑狼疮（SLE）适应症上开发Descartes-08。2022年，Descartes-08用于治疗gMG获得FDA孤儿药认定。 ┃Cartesian在研管线┃Descartes-08作用机制 mRNACAR-T在机制上或优于DNACAR-T 证券研究报告 传统的工程细胞疗法使用DNA，其效应功能随着细胞复制呈指数级放大，即使以亚治疗（subtherapeutic，即未达治疗剂量的）剂量给药，细胞也可迅速增殖到治疗窗口期或更高水平，导致无法控制的PK/PD和毒性。 而mRNA则不会复制，不仅没有与癌症转化相关的基因组整合风险，而且即使以治疗剂量多次给药，也不会造成毒性；在66名使用Descartes-08的自免和癌症患者中，没有观察到CRS、神经毒性或感染。此外，mRNA可预测的半衰期意味着治疗时可根据剂量确定更可控的PK/PD。此外，mRNACAR-T无需细胞增殖，因此患者将无需住院、无需进行淋巴细胞清除（lymphodepletion）化疗、毒性管理和监测。最后，一次抽血可生产多个治疗周期的mRNACAR-T，预计其制造成本也会较DNACAR-T更低。 ┃mRNACAR-TvsDNACAR-T Cartesian：mRNA细胞疗法Descartes-08治疗MGIIb期顶线数据积极 证券研究报告 一项双盲、安慰剂对照的IIb期研究NCT04146051纳入36名接受过大量预处理、症状严重的MG患者。患者按照1:1的比例被随机分配接受Descartes-08或安慰剂治疗（每周一次门诊输注，共6周），并不进行预处理化疗。在试验的第3个月盲法随访评估结束时，接受安慰剂的患者有资格转为接受Descartes-08治疗。主要疗效终点评估了在治疗第85天时，重症肌无力综合（MGC）评分较基线降低5分或以上的患者比例（MGC是一个由10个项目、60分加权组成的量表，一般认为MGC评分降低3分或更多即具有临床意义）。次要终点评估了安全性、耐受性和第85天时其他评估MG严重程度量表较基线变化，包括日常生活活动量表（MG-ADL）、MG定量量表（QMG）和MG生活质量修订量表（MG-QoL-15R）。研究者将分别在第57、85、113天以及第6、9、12个月进行合计6次随访。 主要疗效数据（n=26）包括的经调整的意向治疗（mITT）人群至少接受过一剂Descartes-08（n=14）或安慰剂（n=12）治疗，并完成了至少一次基线后MGC评 分随访评估。安全性数据则包括所有至少接受一次Descartes-08（n=19）或安慰剂（n=17）的受试者。 试验在预定的mITT疗效人群中达到主要终点，71%（10/14）接受Descartes-08治疗的患者在第3个月MGC评分改善了5分或以上，而安慰剂组这一比例为25% （3/12）（p=0.018）。在次要终点方面，与先前报告的IIa期开放标签部分的结果一致，Descartes-08应答者在第3个月时MG严重程度量表改善显著（平均MG-ADL=-5.6；MGC=-8.3；QMG=-5.0；QoL-15r=-7.9）。截至2024年6月19日数据截止日，在第4个月（n=5）和第6个月（n=3）随访评估的患者中，这些改善或进一步持续。 ┃IIa期研究12个月长期随访数据良好 MGCAR-T药物竞争格局 证券研究报告 药物名称 靶点 公司 适应症 全球阶段 MG适应症全球阶段 伊基奥仑赛 BCMA 驯鹿生物/信达生物 多发性骨髓瘤；浆细胞肿瘤；视神经脊髓炎；MG；慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病；免疫介导坏死性肌病 批准上市 I期临床 Descartes-08 BCMA CartesianTherapeutics MG；多发性骨髓瘤；SLE II期临床 II期临床 KYV-101 CD19 KyvernaTherapeutics MG；多发性硬化症；狼疮性肾炎；系统性硬化症；类风湿性关节炎等 II期临床 I期临床 CABA-201 CD19 CabalettaBio/驯鹿生物 SLE；特发性炎症性肌病；系统性硬化症；MG；狼疮性肾炎 I/II期临床 I/II期临床 CD19CAR-T CD19 浙江大学 急性白血病；B细胞急性淋巴细胞白血病；B细胞淋巴瘤； MG；视神经脊髓炎 II期临床 II期临床 CD19-BCMA靶向CAR-T CD19;BCMA 第四军医大学/唐都医院 MG I期临床 I期临床 MuSK-CAART MuSK CabalettaBio/宾夕法尼亚大学 MG I期临床 I期临床 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 本周创新药企涨跌幅 涨幅前5分别为： 歌礼制药（+16.25%）诺诚健华-U（+10.85%）金斯瑞（+10.46%）基石药业（+7.89%）和黄医药-N（+7.83%） 跌幅前5分别为： 君圣泰（-17.02%）思路迪（-12.57%）康乃德（-12.50%）荣昌生物-H（-11.84%）迈博药业（-11.39%） 证券研究报告 16.3 10.510.9 6.06.16.56.9 7.47.57.77.87.9 4.1 4.54.95.1 3.3 2.22.52.72.82.92.93.03.13.1 0.00.00.20.30.30.60.70.9 1.31.41.41.92.02.02.1 2.22.11.61.41.3 1.01.01.00.90.80.70.6 0.1 4.34.24.03.83.5 3.02.92.92.72.62.42.3 5.15.1 7.97.77.57.3 9.48.8 11.811.411.0 12.612.5 17.0 20 15 10 5 0 (5) (10) (15) (20) -N -H -H -N -H -H -N -H 君思康荣迈宜永科荣加天来圣凯和天首德嘉北康三微华中艾欧先盟科前巨艾开云益创和再拓兆泽康石再汉贝百乐博百翰腾万迈诺神百百亚康百友君恒传和迪中亚君智海荃信和基金诺歌圣路乃昌博明泰济昌科演凯诺因铂境药琪和海宁生芯领国力康声科伦沿诺迪拓顶方胜誉鼎臻科璟诺药鼎霖达奥普安利森盛春威诚州济济虹方济芝实瑞奇黄哲生盛实翔创信达黄石斯诚礼 泰迪德昂思 康杰